La retinitis pigmentosa ( RP ) es un miembro de un grupo de trastornos genéticos llamados distrofia retiniana hereditaria (IRD) que causan pérdida de la visión . [1] Los síntomas incluyen problemas para ver de noche y disminución de la visión periférica (campo visual lateral y superior o inferior). [1] A medida que la visión periférica empeora, las personas pueden experimentar " visión de túnel ". [1] La ceguera total es poco común. [2] La aparición de los síntomas es generalmente gradual y a menudo comienza en la infancia. [1] [2]
La retinosis pigmentaria generalmente se hereda de uno o ambos padres. [3] Es causada por variantes genéticas en casi 100 genes . [3] El mecanismo subyacente implica la pérdida progresiva de células fotorreceptoras de bastón que recubren la retina del globo ocular. [1] Las células de bastón secretan una sustancia neuroprotectora (factor de viabilidad de cono derivado de bastón, RdCVF) que protege a las células de cono de la apoptosis . Cuando estas células de bastón mueren, esta sustancia ya no se proporciona. Esto generalmente es seguido por la pérdida de células fotorreceptoras de cono. [1] El diagnóstico se realiza a través del examen ocular de la retina encontrando depósitos de pigmento oscuro causados por la ruptura de las células epiteliales pigmentadas de la retina subyacentes , dado que estas células contienen melanina . [1] Otras pruebas de apoyo pueden incluir el electrorretinograma (ERG), la prueba del campo visual (VFT), la tomografía de coherencia ocular (OCT) y las pruebas de ADN para determinar el gen responsable del tipo particular de RP de una persona. [1]
Actualmente no existe cura para la retinitis pigmentosa. [2] Los esfuerzos para controlar el problema pueden incluir el uso de ayudas para la baja visión , iluminación portátil o entrenamiento de orientación y movilidad . [1] Los suplementos de palmitato de vitamina A pueden ser útiles para retrasar la progresión. [1] Una prótesis visual puede ser una opción para las personas con síntomas graves. [1]
Existe una única terapia génica aprobada por la FDA que se encuentra disponible comercialmente para pacientes con RP y amaurosis congénita de Leber tipo 2. Esta terapia reemplaza la proteína RPE65 mal codificada que se produce dentro del epitelio pigmentado de la retina. Se ha comprobado que es eficaz en aproximadamente el 50 % de los pacientes que reciben la terapia. Cuanto antes reciba el niño la terapia RPE65, mayores serán sus posibilidades de obtener un resultado positivo. En este momento se están investigando muchas otras terapias, con el objetivo de que sean aprobadas en los próximos años.
Se estima que afecta a 1 de cada 4.000 personas. [1]
Los síntomas degenerativos retinianos iniciales de la retinosis pigmentaria se caracterizan por una disminución de la visión nocturna ( nictalopía ) y la pérdida del campo visual periférico medio. [4] Las células fotorreceptoras de bastones, que son responsables de la visión con poca luz y están orientadas principalmente en la periferia de la retina, son los procesos retinianos afectados primero durante las formas no sindrómicas (sin otras afecciones) de esta enfermedad. [5] El deterioro visual progresa relativamente rápido al campo periférico lejano, extendiéndose eventualmente al campo visual central a medida que aumenta la visión de túnel. La agudeza visual y la visión del color pueden verse comprometidas debido a la pérdida acompañante de las células fotorreceptoras de los conos, que son responsables de la visión del color, la agudeza visual y la vista en el campo visual central. [5] La progresión de la enfermedad ocurre en ambos ojos en un patrón similar pero no idéntico. Una variedad de síntomas indirectos caracterizan la retinosis pigmentaria junto con los efectos directos de la degeneración inicial de los fotorreceptores de bastones y el posterior deterioro de los fotorreceptores de conos. Fenómenos como la fotofobia, en la que la luz se percibe como un resplandor intenso , y la fotopsia , la presencia de luces parpadeantes, arremolinadas o brillantes que aparecen espontáneamente dentro del campo visual, a menudo se manifiestan durante las últimas etapas de la RP.
Los hallazgos relacionados con la RP se han caracterizado a menudo en el fondo (capa posterior) del ojo como la "tríada oftálmica". Esto incluye el desarrollo de (1) un aspecto moteado de la retina y el epitelio pigmentario de la retina (EPR) que da la misma apariencia visual de los patrones de espículas óseas (pero no son espículas óseas), (2) un aspecto amarillo ceroso del disco óptico y (3) la atenuación de los vasos sanguíneos en tamaño y relación arterial/venosa a medida que entran y salen del disco óptico de la retina y lo atraviesan. [4]
La RP no sindrómica (RP que aparece sola sin otras comorbilidades) suele presentar una variedad de los siguientes síntomas: [ cita requerida ]
La RP puede ser: (1) no sindrómica, es decir, que se presenta sola, sin otros hallazgos clínicos, (2) sindrómica, con otros trastornos neurosensoriales, anomalías del desarrollo o hallazgos clínicos complejos, o (3) secundaria a otras enfermedades sistémicas. [7]
Otras afecciones incluyen la neurosífilis , la toxoplasmosis y la enfermedad de Refsum .
Las afecciones adquiridas que resultan en hallazgos oftalmoscópicos que se asemejan a la RP incluyen inflamación ocular asociada con infección en edad temprana ( rubéola , sífilis , toxoplasmosis , herpesvirus ), retinopatía paraneoplásica autoinmune , toxicidad por fármacos ( fenotiazinas y cloroquina , con menor frecuencia con tioridazina e hidroxicloroquina ), neurorretinitis subaguda unilateral difusa y traumatismo ocular . Las afecciones adquiridas pueden ser unilaterales o bilaterales, y estáticas o progresivas. [11] [12]
La retinitis pigmentosa (RP) es una de las formas más comunes de degeneración retiniana hereditaria . [13]
Existen múltiples genes que codifican proteínas necesarias en la vía visual que, cuando mutan , pueden causar el fenotipo de retinosis pigmentaria . [14] Los patrones de herencia de la RP se han identificado como autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X y adquirido por vía materna ( mitocondrial ), y dependen de las mutaciones específicas del gen de RP presentes en la generación parental. La RP autosómica dominante tipo 11 (PRPF-31) se puede heredar como genotipo solo debido a la penetrancia incompleta y, por lo tanto, está codificada en el ADN, pero no manifiesta la enfermedad como fenotipo. [15] En 1989, se identificó una mutación del gen de la rodopsina , un pigmento que desempeña un papel esencial en la cascada de transducción visual que permite la visión en condiciones de poca luz. El gen de la rodopsina codifica una proteína principal de los segmentos externos de los fotorreceptores. Las mutaciones en este gen se presentan más comúnmente como mutaciones sin sentido o plegamiento incorrecto de la proteína rodopsina, y con mayor frecuencia siguen patrones de herencia autosómicos dominantes. Desde el descubrimiento del gen de la rodopsina, se han identificado más de 100 mutaciones RHO, que representan el 15% de todos los tipos de degeneración de la retina y aproximadamente el 25% de las formas autosómicas dominantes de RP. [13] [16]
Hasta la fecha, se han informado más de 100 mutaciones en el gen de la opsina asociado con la RP desde que se informó por primera vez de la mutación Pro23His en el dominio intradiscal de la proteína en 1990. Estas mutaciones se encuentran en todo el gen de la opsina y se distribuyen a lo largo de los tres dominios de la proteína (los dominios intradiscal, transmembrana y citoplasmático ). Una de las principales causas bioquímicas de la RP en el caso de las mutaciones de la rodopsina es el plegamiento incorrecto de la proteína y la interrupción de las chaperonas moleculares . [17] La mutación del codón 23 en el gen de la rodopsina, en el que la prolina se cambia a histidina , representa la fracción más grande de mutaciones de la rodopsina en los Estados Unidos . Varios otros estudios han informado de varias mutaciones de codón asociadas con la retinitis pigmentosa, incluyendo Thr58Arg, Pro347Leu, Pro347Ser, así como la eliminación de Ile-255. [16] [18] [19] [20] [21] En 2000, se informó de una rara mutación en el codón 23 que causaba retinitis pigmentosa autosómica dominante, en la que la prolina cambiaba a alanina . Sin embargo, este estudio mostró que la distrofia retiniana asociada a esta mutación era característicamente leve en su presentación y evolución. Además, hubo una mayor preservación en las amplitudes de la electrorretinografía que la mutación Pro23His más prevalente. [22]
Se han identificado patrones de herencia autosómica recesiva de RP en al menos 45 genes. [15] Esto significa que dos individuos no afectados que son portadores de la misma mutación genética inductora de RP en forma dialélica pueden producir descendencia con el fenotipo RP. Se sabe que una mutación en el gen USH2A causa del 10 al 15 % de una forma sindrómica de RP conocida como síndrome de Usher cuando se hereda de manera autosómica recesiva. [23]
Se sabe que las mutaciones en cuatro factores de empalme de pre-ARNm causan retinitis pigmentosa autosómica dominante . Estos son PRPF3 (el PRPF3 humano es HPRPF3; también PRP3), PRPF8 , PRPF31 y PAP1 . Estos factores se expresan de forma ubicua y se propone que los defectos en un factor ubicuo (una proteína expresada en todas partes) solo deberían causar enfermedad en la retina porque las células fotorreceptoras de la retina tienen un requerimiento mucho mayor de procesamiento de proteínas ( rodopsina ) que cualquier otro tipo de célula. [24]
Los patrones de herencia somática, o ligada al cromosoma X , de la RP se identifican actualmente con las mutaciones de seis genes, siendo las más comunes las que ocurren en loci específicos de los genes RPGR y RP2. [23]
Los tipos incluyen:
Se ha relacionado una variedad de defectos de la vía molecular de la retina con múltiples mutaciones conocidas del gen RP . Las mutaciones en el gen de la rodopsina ( RHO ), que es responsable de la mayoría de los casos de RP heredados de manera autosómica dominante, alteran la proteína rodopsina esencial para traducir la luz en señales eléctricas descifrables dentro de la cascada de fototransducción del sistema nervioso central . Los defectos en la actividad de este receptor acoplado a la proteína G se clasifican en clases distintas que dependen de la anomalía de plegamiento específica y los defectos de la vía molecular resultantes. La actividad de la proteína mutante de Clase I se ve comprometida ya que mutaciones puntuales específicas en la secuencia de aminoácidos codificantes de la proteína afectan el transporte de la proteína pigmentaria al segmento externo del ojo, donde se localiza la cascada de fototransducción . Además, el plegamiento incorrecto de las mutaciones del gen de la rodopsina de Clase II altera la conjunción de la proteína con 11-cis-retinal para inducir la formación adecuada del cromóforo . Mutantes adicionales en este gen codificador de pigmentos afectan la estabilidad de la proteína, alteran la integridad del ARNm después de la traducción y afectan las tasas de activación de las proteínas ópticas transducina y opsina . [25]
Además, los modelos animales sugieren que el epitelio pigmentario de la retina no logra fagocitar los discos del segmento de bastón externo que se han desprendido, lo que lleva a una acumulación de restos del segmento de bastón externo. En ratones homocigotos recesivos para la mutación de degeneración de la retina, los fotorreceptores de bastón dejan de desarrollarse y sufren una degeneración antes de que se complete la maduración celular. También se ha documentado un defecto en la cGMP-fosfodiesterasa; esto conduce a niveles tóxicos de cGMP.
El daño oxidativo asociado con la peroxidación lipídica es una causa potencial de muerte de las células del cono en la retinitis pigmentosa. [26]
Un diagnóstico preciso de la retinitis pigmentosa se basa en la documentación de la pérdida progresiva de la función de las células fotorreceptoras , confirmada mediante una combinación de pruebas de agudeza visual y del campo visual , imágenes de fondo de ojo y de coherencia óptica, y electrorretinografía (ERG). [27]
Las pruebas de agudeza y campo visual miden y comparan el tamaño del campo visual del paciente y la claridad de su percepción visual con las mediciones visuales estándar asociadas con una visión sana de 20/20. Las características diagnósticas clínicas indicativas de retinitis pigmentosa incluyen un área visual sustancialmente pequeña y progresivamente decreciente en la prueba de campo visual, y niveles comprometidos de claridad medidos durante la prueba de agudeza visual. [28] Además, la tomografía óptica, como las imágenes del fondo de ojo y de la retina (coherencia óptica), proporcionan herramientas de diagnóstico adicionales para determinar un diagnóstico de RP. Fotografiar la parte posterior del ojo dilatado permite la confirmación de la acumulación de espículas óseas en el fondo de ojo, que se presenta durante las últimas etapas de la degeneración retiniana de RP. Combinadas con imágenes transversales de tomografía de coherencia óptica, que proporcionan pistas sobre el grosor de los fotorreceptores, la morfología de la capa de la retina y la fisiología del epitelio pigmentario de la retina, las imágenes del fondo de ojo pueden ayudar a determinar el estado de progresión de la RP. [29]
Si bien los resultados de las pruebas de agudeza y campo visual combinados con imágenes de la retina respaldan el diagnóstico de retinosis pigmentaria, se necesitan pruebas adicionales para confirmar otras características patológicas de esta enfermedad. La electrorretinografía (ERG) confirma el diagnóstico de RP al evaluar los aspectos funcionales asociados con la degeneración de los fotorreceptores y puede detectar anomalías fisiológicas antes de la manifestación inicial de los síntomas. Se aplica una lente de electrodo al ojo mientras se mide la respuesta de los fotorreceptores a diversos grados de pulsos de luz rápidos. Los pacientes que presentan el fenotipo de retinosis pigmentaria mostrarían una respuesta eléctrica disminuida o retrasada en los fotorreceptores de bastón, así como una posible respuesta comprometida de las células fotorreceptoras de cono.
Los antecedentes familiares del paciente también se tienen en cuenta a la hora de determinar el diagnóstico debido al modo genético de herencia de la retinosis pigmentaria. Se sabe que al menos 35 genes o loci diferentes causan RP no sindrómica. Las indicaciones del tipo de mutación de RP se pueden determinar mediante pruebas de ADN , que están disponibles en una base clínica para:
Para todos los demás genes (por ejemplo, DHDDS ), las pruebas genéticas moleculares están disponibles únicamente con fines de investigación.
La RP se puede heredar de forma autosómica dominante , autosómica recesiva , ligada al cromosoma X o ligada al cromosoma Y [31] . La RP ligada al cromosoma X puede ser recesiva , afectando principalmente solo a varones, o dominante , afectando tanto a varones como a mujeres, aunque los varones suelen verse más levemente afectados. También se han descrito algunas formas digénicas (controladas por dos genes) y mitocondriales .
El asesoramiento genético depende de un diagnóstico preciso, la determinación del modo de herencia en cada familia y los resultados de pruebas genéticas moleculares.
Actualmente no existe cura para la retinitis pigmentosa, pero se están evaluando la eficacia y seguridad de varios tratamientos prospectivos. La eficiencia de varios suplementos, como la vitamina A, el DHA , el NAC y la luteína , para retrasar la progresión de la enfermedad sigue siendo una opción de tratamiento prospectiva, aunque no resuelta. [32] [33] Los ensayos clínicos que investigan dispositivos protésicos ópticos, mecanismos de terapia génica y trasplantes de láminas de retina son áreas de estudio activas en la restauración parcial de la visión en pacientes con retinitis pigmentosa. [34]
Estudios han demostrado que la ingesta diaria de 15.000 UI (equivalentes a 4,5 mg) de palmitato de vitamina A retrasa la degeneración de los fotorreceptores de bastón , deteniendo así la progresión de la enfermedad en algunos pacientes. [35] Investigaciones recientes han demostrado que la suplementación adecuada con vitamina A puede posponer la ceguera hasta 10 años (al reducir la pérdida del 10 % anual al 8,3 % anual) en algunos pacientes en ciertas etapas de la enfermedad. [36]
MD Stem Cells, una empresa de investigación clínica que utiliza células madre derivadas de médula ósea (BMSC) autólogas en el tratamiento de enfermedades de la retina y del nervio óptico, publicó los resultados de la cohorte de retinitis pigmentosa dentro de su ensayo clínico en curso registrado en el NIH Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). [37] Los resultados fueron alentadores: el 45,5 % de los ojos mostró un promedio de 7,9 líneas de mejora (mejora del 40,9 % LogMAR sobre el valor inicial) y el 45,5 % de los ojos mostró una agudeza estable durante el seguimiento. Los resultados fueron estadísticamente significativos (p = 0,016). [38] La retinitis pigmentosa continúa siendo tratada y evaluada en el estudio.
La prótesis de retina Argus se convirtió en el primer tratamiento aprobado para la enfermedad en febrero de 2011, y actualmente está disponible en Alemania, Francia, Italia y el Reino Unido. [39] Los resultados provisionales de los ensayos a largo plazo con 30 pacientes se publicaron en 2012. [40] El implante de retina Argus II también ha recibido la aprobación para su comercialización en los EE. UU. [41] El dispositivo puede ayudar a los adultos con RP que han perdido la capacidad de percibir formas y movimientos a ser más móviles y realizar actividades cotidianas. En junio de 2013, doce hospitales de los EE. UU. anunciaron que pronto aceptarían consultas para pacientes con RP en preparación para el lanzamiento de Argus II más adelante ese año. [42] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] El Alpha-IMS es un implante subretinal que implica la implantación quirúrgica de un pequeño chip de registro de imágenes debajo de la fóvea óptica . Las medidas de las mejoras visuales de los estudios Alpha-IMS requieren la demostración de la seguridad del dispositivo antes de proceder con los ensayos clínicos y otorgar la aprobación para su comercialización. [43]
El objetivo de los estudios de terapia génica es complementar viralmente las células de la retina que expresan genes mutantes asociados con el fenotipo de retinitis pigmentosa con formas sanas del gen; de esta manera, se permite la reparación y el funcionamiento adecuado de las células fotorreceptoras de la retina en respuesta a las instrucciones asociadas con el gen sano insertado. Los ensayos clínicos que investigaron la inserción del gen sano RPE65 en retinas que expresaban el fenotipo LCA2 de retinitis pigmentosa midieron mejoras modestas en la visión; sin embargo, la degradación de los fotorreceptores de la retina continuó al ritmo relacionado con la enfermedad. [44] Es probable que la terapia génica pueda preservar las células retinianas sanas restantes mientras que no repara la acumulación anterior de daño en las células fotorreceptoras ya enfermas. [34] La respuesta a la terapia génica beneficiaría teóricamente a los pacientes jóvenes que exhiben la progresión más corta del deterioro de los fotorreceptores; por lo tanto, se correlaciona con una mayor posibilidad de rescate celular a través del gen sano insertado. [45]
Un estudio en UC Berkeley descubrió que el disulfiram , un fármaco utilizado para tratar el alcoholismo en humanos, tenía el potencial de restaurar parcialmente la pérdida de visión en ratas con retinitis pigmentosa, incluso durante las últimas etapas de la enfermedad. [46] [47] [48] Se están realizando esfuerzos para continuar la investigación en humanos.
La naturaleza progresiva y la falta de una cura definitiva de la retinitis pigmentosa contribuyen a que el pronóstico para los pacientes con esta enfermedad sea inevitablemente desalentador. Si bien la ceguera total es poco frecuente, la agudeza visual y el campo visual de la persona seguirán deteriorándose a medida que avance la degradación de los fotorreceptores de bastones y, posteriormente, de los de conos. [49]
Los estudios indican que los niños portadores del genotipo de la enfermedad se benefician de la terapia presintomática para prepararse para las implicaciones físicas y sociales asociadas con la pérdida progresiva de la visión. Si bien el pronóstico psicológico puede aliviarse ligeramente con la terapia activa [50], las implicaciones físicas y la progresión de la enfermedad dependen en gran medida de la edad de la manifestación inicial de los síntomas y la tasa de degradación de los fotorreceptores, en lugar del acceso a posibles tratamientos. Las ayudas visuales correctivas y la terapia visual personalizada proporcionadas por especialistas en baja visión pueden ayudar a los pacientes a corregir ligeras alteraciones en la agudeza visual y optimizar su campo visual restante. Los grupos de apoyo, el seguro de visión y la terapia de estilo de vida son herramientas útiles adicionales para quienes enfrentan el deterioro visual progresivo. [27]
La retinosis pigmentaria es la principal causa de ceguera hereditaria, [51] y aproximadamente 1/4000 personas padecen la forma no sindrómica de la enfermedad a lo largo de su vida. [52] Se estima que 1,5 millones de personas en todo el mundo están afectadas actualmente. La retinosis pigmentaria de aparición temprana se produce en los primeros años de vida y suele asociarse a formas sindrómicas de la enfermedad, mientras que la retinosis pigmentaria de aparición tardía aparece desde principios hasta mediados de la edad adulta.
Las formas autosómicas dominantes y recesivas de la retinosis pigmentaria afectan por igual a varones y mujeres; sin embargo, la forma menos frecuente de la enfermedad ligada al cromosoma X afecta a los varones receptores de la mutación ligada al cromosoma X, mientras que las mujeres suelen permanecer intactas como portadoras del rasgo de retinosis pigmentaria. Las formas ligadas al cromosoma X de la enfermedad se consideran graves y suelen provocar ceguera total en etapas posteriores. En raras ocasiones, una forma dominante de la mutación genética ligada al cromosoma X afectará por igual a varones y mujeres. [53]
Debido a los patrones de herencia genética de la RP, muchas poblaciones aisladas exhiben frecuencias de enfermedad más altas o una mayor prevalencia de una mutación de RP específica. Las mutaciones preexistentes o emergentes que contribuyen a la degeneración de los fotorreceptores de bastón en la retinitis pigmentosa se transmiten a través de líneas familiares; lo que permite que ciertos casos de RP se concentren en regiones geográficas específicas con una historia ancestral de la enfermedad. Se han realizado varios estudios hereditarios para determinar las tasas de prevalencia variables en Maine (EE. UU.), Birmingham (Inglaterra), Suiza (afecta a 1/7000), Dinamarca (afecta a 1/2500) y Noruega. [54] Los indios Navajo también muestran una tasa elevada de herencia de RP, que se estima que afecta a 1 de cada 1878 individuos. A pesar de la mayor frecuencia de RP dentro de líneas familiares específicas, la enfermedad se considera no discriminatoria y tiende a afectar por igual a todas las poblaciones del mundo.
Los tratamientos futuros pueden incluir trasplantes de retina , [55] implantes de retina artificiales , [56] terapia genética , células madre , suplementos nutricionales y/o terapias farmacológicas .
2012: Científicos del Instituto de Oftalmología Bascom Palmer de la Universidad de Miami presentaron datos que mostraban la protección de los fotorreceptores en un modelo animal cuando se inyectaba en los ojos factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos ( MANF ). [57] [58] Investigadores de la Universidad de California, Berkeley lograron restaurar la visión a ratones ciegos explotando un "fotointerruptor" que activa las células ganglionares de la retina en animales con células de conos y bastones dañadas. [59]
2015: Un estudio de Bakondi et al. en el Centro Médico Cedars-Sinai mostró que CRISPR /Cas9 se puede utilizar para tratar ratas con la forma autosómica dominante de retinitis pigmentosa. [60] Los investigadores descubrieron que dos moléculas, el factor de viabilidad de los conos derivado de bastones (RdCVF) y Nrf2 , pueden proteger los fotorreceptores de los conos en modelos de ratón de retinitis pigmentosa. [61] [62]
2016: RetroSense Therapeutics se propuso inyectar virus con ADN de algas sensibles a la luz en los ojos de varias personas ciegas (que padecen retinitis pigmentosa). Si lo lograban, podrían ver en blanco y negro. [63] [64]
En 2017, la FDA aprobó la terapia génica voretigene neparvovec para tratar a personas con distrofia retiniana asociada a la mutación bialélica RPE65. [65]
En 2020, una revisión de la literatura estimó la técnica terapéutica experimental denominada estimulación eléctrica transcorneal como “probablemente efectiva” (nivel B) en la retinosis pigmentaria, con base en la evidencia disponible en ese momento. [66]
En 2021 se informó de una aplicación optogenética de la proteína canalrodopsina en un paciente humano con una recuperación parcial de la visión no funcional en una serie de un solo paciente. No utilizaron un protocolo estándar para medir la mejora visual, sino que crearon sus propios criterios. [67] El descubrimiento fortuito de la novedosa canalrodopsina de algas utilizada surgió del Proyecto 1000 Genomas Vegetales . [68]