La lipofuscinosis neuronal ceroidea es una familia de al menos ocho enfermedades neurodegenerativas de almacenamiento lisosomal genéticamente separadas que resultan de la acumulación excesiva de lipopigmentos ( lipofuscina ) en los tejidos del cuerpo. [1] Estos lipopigmentos están compuestos de grasas y proteínas . Su nombre proviene de la raíz de la palabra "lipo-", que es una variación de lípido , y del término "pigmento", utilizado porque las sustancias adquieren un color amarillo verdoso cuando se observan bajo un microscopio de luz ultravioleta. Estos materiales de lipofuscina se acumulan en las células neuronales y muchos órganos, incluidos el hígado , el bazo , el miocardio y los riñones.
La caracterización clásica del grupo de trastornos neurodegenerativos de almacenamiento lisosomal llamados lipofuscinosis neuronales ceroideas (NCL) es a través de la pérdida progresiva y permanente de la capacidad motora y psicológica con una acumulación intracelular grave de lipofuscinas, [2] [3] con las poblaciones de los Estados Unidos y el norte de Europa que tienen una frecuencia ligeramente mayor con una ocurrencia de uno en 10,000. [4] Cuatro diagnósticos clásicos han recibido la mayor atención de los investigadores y el campo médico, diferenciados entre sí por la edad de inicio sintomático, la duración, las manifestaciones de inicio temprano como ceguera o convulsiones, y las formas que toma la acumulación de lipofuscina. [2]
En la variante infantil temprana de NCL (también llamada INCL o Santavuori-Haltia), los probandos parecen normales al nacer, pero la pérdida visual temprana que conduce a ceguera retiniana completa a la edad de 2 años es el primer indicador de la enfermedad; a los 3 años de edad, se alcanza un estado vegetativo y a los 4 años, los encefalogramas isoeléctricos confirman la muerte cerebral. La variante infantil tardía generalmente se manifiesta entre los 2 y 4 años de edad con convulsiones y deterioro de la visión. La edad máxima antes de la muerte para la variante infantil tardía es de 10 a 12 años. [5] [6] [7] [8] La NCL juvenil (JNCL, enfermedad de Batten o Spielmeyer-Vogt), con una prevalencia de uno en 100.000, generalmente surge entre los 4 y 10 años de edad; los primeros síntomas incluyen pérdida considerable de la visión debido a distrofia retiniana, con convulsiones, degeneración psicológica y muerte final a mediados o finales de los 20 o 30 años. [9] La variante adulta de NCL (ANCL o enfermedad de Kuf ) es menos conocida y generalmente manifiesta síntomas más leves; sin embargo, aunque los síntomas suelen aparecer alrededor de los 30 años de edad, la muerte suele ocurrir 10 años después. [1]
Todas las mutaciones que se han asociado con esta enfermedad se han relacionado con genes implicados en el metabolismo de las sinapsis neuronales, más comúnmente con la reutilización de proteínas vesiculares. [ cita requerida ]
Las NCL infantiles son generalmente trastornos autosómicos recesivos ; es decir, ocurren solo cuando un niño hereda dos copias del gen defectuoso, una de cada padre. Cuando ambos padres son portadores de un gen defectuoso , cada uno de sus hijos enfrenta una probabilidad de una en cuatro de desarrollar NCL. Al mismo tiempo, cada hijo también enfrenta una probabilidad de una en dos de heredar solo una copia del gen defectuoso. Las personas que tienen solo un gen defectuoso se conocen como portadores, lo que significa que no desarrollan la enfermedad, pero pueden transmitir el gen a sus propios hijos. Las mutaciones identificadas con más frecuencia están en el gen CLN3 , que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.1). La función normal del gen no se conoce actualmente, pero da como resultado una proteína transmembrana. [ cita requerida ]
La leucemia linfocítica crónica en adultos puede heredarse como un trastorno autosómico recesivo (Kufs) o, con menos frecuencia, como un trastorno autosómico dominante (Parry). En la herencia autosómica dominante , todas las personas que heredan una sola copia del gen de la enfermedad desarrollan la enfermedad. Como resultado, no hay portadores del gen que no se vean afectados. [ cita requerida ]
Muchas autoridades se refieren a las NCL colectivamente como enfermedad de Batten. [10]
Debido a que la pérdida de la visión es a menudo un signo temprano, la primera sospecha de NCL puede ser durante un examen ocular. Un oftalmólogo puede detectar una pérdida de células dentro del ojo que ocurre en las tres formas infantiles de NCL. Sin embargo, debido a que dicha pérdida de células ocurre en otras enfermedades oculares, el trastorno no puede diagnosticarse solo por este signo. A menudo, un oftalmólogo u otro médico que sospeche de NCL puede derivar al niño a un neurólogo, un médico que se especializa en enfermedades del cerebro y del sistema nervioso. Para diagnosticar NCL, el neurólogo necesita la historia clínica del paciente e información de varias pruebas de laboratorio. [ cita requerida ]
Las pruebas de diagnóstico utilizadas para las NCL incluyen:
La clasificación anterior de NCL dividía la enfermedad en cuatro tipos (CLN1, CLN2, CLN3 y CLN4) según la edad de aparición, mientras que las clasificaciones más nuevas la dividen según el gen asociado. [11] [12]
CLN4 (a diferencia de CLN1, CLN2 y CLN3) no se ha asignado a un gen específico.
Las mutaciones sin sentido y con cambio de marco de lectura en el gen CLN1 (ubicado en 1p32 [15] [16] [17] ) siempre inducen INCL clásico, mientras que algunas mutaciones sin sentido se han asociado con ANCL además de las formas infantil y juvenil. La mutación generalmente da como resultado una forma deficiente de una enzima lisosomal llamada palmitoil proteína tioesterasa 1 (PPT1). [18]
El PPT1 de tipo salvaje es un polipéptido de 306 aminoácidos que normalmente se dirige al transporte a los lisosomas por la vía mediada por el receptor de manosa 6-fosfato (M6P). [5] [18] Aquí, la proteína parece funcionar en la eliminación de residuos de palmitato al escindir enlaces tioéster en proteínas s-aciladas (o palmitoiladas), lo que fomenta su descomposición. [5] [6] Sin embargo, los polipéptidos defectuosos no pueden salir del retículo endoplasmático (RE), probablemente debido a un plegamiento incorrecto ; análisis adicionales de esta vía podrían servir para categorizar INCL entre las deficiencias de enzimas lisosomales. El gen PPT humano muestra un 91% de similitud con el PPT bovino y un 85% de similitud con el PPT de rata ; estos datos indican que el gen PPT está altamente conservado y probablemente juega un papel vital en el metabolismo celular. [5] Además, se ha demostrado que la acumulación de PPT1 defectuoso en el RE provoca una mayor liberación de Ca2+. Este evento que altera la homeostasis conduce a una mayor permeabilidad de la membrana mitocondrial y la posterior activación de la caspasa-9 , lo que finalmente conduce a una acumulación de poli(ADP-ribosa) polimerasa hendida y no hendida y, finalmente , a la apoptosis . [6]
El gen CLN2 codifica una proteína de 46 kDa llamada tripeptidil peptidasa lisosomal I ( TPP1 ), que escinde los tripéptidos de los grupos amino terminales de proteínas parcialmente desplegadas. [7] [19] Las mutaciones de este gen generalmente dan como resultado un fenotipo LINCL. [20]
El 27 de abril de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la cerliponasa alfa (Brineura) como el primer tratamiento específico para la NCL. Se trata de una terapia de reemplazo enzimático fabricada mediante tecnología de ADN recombinante . El ingrediente activo de Brineura, la cerliponasa alfa , está destinado a retardar la pérdida de la capacidad de caminar en pacientes pediátricos sintomáticos de 3 años de edad o más con lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de TPP1. Brineura se administra en el líquido cefalorraquídeo mediante infusión a través de un reservorio y un catéter implantados quirúrgicamente en la cabeza (dispositivo de acceso intraventricular). [21]
Se ha demostrado que todas las mutaciones que resultan en la variante juvenil de NCL ocurren en el gen CLN3 en 16p12; [16] de las mutaciones que se sabe que causan JNCL, el 85% resulta de una deleción de 1,02 kb, con una pérdida de los aminoácidos 154-438, mientras que el 15% restante parece resultar de mutaciones puntuales o de cambio de marco . [9] El gen CLN3 de tipo salvaje codifica una proteína sin función conocida, [3] pero los estudios del ortólogo CLN3 de levadura , cuyo producto se llama battenina (por sus aparentes conexiones con la enfermedad de Batten o JNCL), han sugerido que la proteína puede desempeñar un papel en la homeostasis del pH lisosomal . Además, estudios recientes también han implicado el papel de la proteína en la deficiencia de catepsina D ; La sobreexpresión de la proteína defectuosa parece tener efectos significativos en el procesamiento de la catepsina D, con implicaciones que sugieren que se produciría una acumulación de la subunidad C de la ATP sintasa. [22] Sólo recientemente estudios de pacientes humanos han demostrado una deficiencia de la aspartil proteinasa lisosomal catepsina D. [ cita requerida ]
Entre el 1,3 y el 10% de los casos son de la forma adulta. La edad de aparición es variable (6-62 años). Se han descrito dos subtipos clínicos principales: la epilepsia mioclónica progresiva (tipo A) y la demencia con alteraciones motoras, como signos cerebelosos, extrapiramidales y disquinesia (tipo B). A diferencia de las otras NCL, no hay degeneración retiniana. Patológicamente, la ceroidolipofuscina se acumula principalmente en las neuronas y contiene la subunidad C de la ATP sintasa mitocondrial . [ cita requerida ]
Se ha demostrado que dos familias independientes tienen mutaciones en el gen DNAJC5 : una con una transversión y la otra con una mutación por deleción. [23] Las mutaciones se producen en un dominio de cadena de cisteína , que es necesario para la orientación/unión a la membrana, la palmitoilación y la oligomerización de la proteína codificada, la proteína alfa de cadena de cisteína (CSPα). Las mutaciones reducen drásticamente la afinidad de CSPα por la membrana. Un segundo informe también ha localizado esta enfermedad en este gen. [24]
En la actualidad, no existe ningún tratamiento ampliamente aceptado que pueda curar, disminuir o detener los síntomas en la gran mayoría de los pacientes con NCL, pero las convulsiones pueden controlarse o reducirse con el uso de medicamentos antiepilépticos. Además, la fisioterapia, la terapia del habla y la terapia ocupacional pueden ayudar a los pacientes afectados a mantener su funcionamiento durante el mayor tiempo posible. [ cita requerida ] Se están investigando varios tratamientos experimentales. [ cita requerida ]
En 2001, se informó que un fármaco utilizado para tratar la cistinosis , una enfermedad genética rara que puede causar insuficiencia renal si no se trata, era útil para tratar la forma infantil de NCL. Los resultados preliminares indican que el fármaco ha eliminado por completo el material de almacenamiento de los glóbulos blancos de los primeros seis pacientes, además de ralentizar la rápida neurodegeneración de la NCL infantil. Actualmente, se están realizando dos ensayos farmacológicos para la NCL infantil, ambos utilizando Cystagon. [ cita requerida ]
En junio de 2004 se inició un ensayo de terapia génica que utiliza un vector viral adenoasociado llamado AAV2CUhCLN2 en un intento de tratar las manifestaciones de la NCL infantil tardía. [25] El ensayo fue realizado por el Weill Medical College de la Universidad de Cornell [25] y patrocinado por la Nathan's Battle Foundation. [26] En mayo de 2008, se informó que la terapia génica administrada a los receptores era "segura y que, en promedio, ralentizó significativamente la progresión de la enfermedad durante el período de seguimiento de 18 meses" [27] y "sugirió que dosis más altas y un mejor sistema de administración pueden proporcionar un mayor beneficio". [28]
En agosto de 2010 se inició un segundo ensayo de terapia génica para la NCL infantil tardía utilizando un virus adenoasociado derivado del macaco rhesus (una especie de mono del Viejo Mundo ) llamado AAVrh.10, y está siendo llevado a cabo nuevamente por el Weill Medical College de la Universidad de Cornell. [28] Los modelos animales de NCL infantil tardía mostraron que el sistema de administración de AAVrh.10 "era mucho más eficaz, brindando una mejor propagación del producto genético y mejorando enormemente la supervivencia". [28]
En 2011 se inició un tercer ensayo de terapia génica, que utiliza el mismo sistema de administración AAVrh.10, y se ha ampliado para incluir pacientes con NCL infantil tardío con deterioro moderado a grave o genotipos poco comunes, y utiliza un nuevo método de administración que reduce el tiempo de anestesia general en un 50% para minimizar los posibles efectos secundarios adversos. [29]
Se ha sugerido que un analgésico disponible en varios países europeos, la flupirtina , podría ralentizar el progreso de la NCL, [30] en particular en las formas juvenil e infantil tardía. Sin embargo, no se ha apoyado oficialmente ningún ensayo en este ámbito. Actualmente, el fármaco está disponible para las familias con NCL en Alemania, en el Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte , o en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto . [ cita requerida ]
El 20 de octubre de 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó un ensayo clínico de fase I de células madre neurales para tratar la enfermedad de Batten infantil y tardía. La aprobación posterior de una junta de revisión independiente también aprobó la terapia con células madre a principios de marzo de 2006. Este tratamiento será el primer trasplante de células madre fetales realizado en humanos. La terapia está siendo desarrollada por Stem Cells Inc y se estima que contará con seis pacientes. El tratamiento se llevaría a cabo en Oregón. [31]
Recientemente, la NCL juvenil se incluyó en la lista de ensayos clínicos federales para probar la eficacia de los trasplantes de médula ósea o de células madre para esta afección. Se intentó un trasplante de médula ósea en la forma infantil tardía de NCL con resultados decepcionantes; si bien el trasplante puede haber retrasado la aparición de la enfermedad, el niño finalmente desarrolló la enfermedad y murió en 1998. [ cita requerida ]
Los ensayos que prueban la eficacia de los trasplantes de médula ósea para la NCL infantil en Finlandia también han sido decepcionantes, y solo se ha informado de una ligera desaceleración de la enfermedad. [32]
A finales de 2007, el Dr. David Pearce et al. informaron que Cellcept , un medicamento inmunosupresor comúnmente utilizado en trasplantes de médula ósea, puede ser útil para retardar el progreso de la NCL juvenil. [33]
El 27 de abril de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó la cerliponasa alfa como el primer tratamiento específico para la NCL. [21]
La incidencia puede variar mucho de un tipo a otro y de un país a otro. [34]
En Alemania, un estudio informó una incidencia de 1,28 por 100.000. [35]
Un estudio realizado en Italia informó una incidencia de 0,56 por 100.000. [36]
Un estudio realizado en Noruega informó una incidencia de 3,9 por 100.000 utilizando los años de 1978 a 1999, con una tasa más baja en las décadas anteriores. [37]
Los primeros casos probables de esta afección fueron reportados en 1826 en una revista médica noruega por el Dr. Christian Stengel, [38] [39] [40] [41] quien describió a 4 hermanos afectados en una pequeña comunidad minera en Noruega. Aunque no se realizaron estudios patológicos en estos niños, las descripciones clínicas son tan sucintas que el diagnóstico del tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) está plenamente justificado. [ cita requerida ]
En 1903, FE Batten [42] y en 1905, Heinrich Vogt [43] informaron observaciones más fundamentales, quienes realizaron estudios clinicopatológicos extensos en varias familias. Retrospectivamente, estos artículos revelan que los autores agruparon diferentes tipos del síndrome. Además, Batten, al menos durante algún tiempo, insistió en que la afección que describió era claramente diferente de la enfermedad de Tay-Sachs , el prototipo de un trastorno lisosomal neuronal ahora identificado como gangliosidosis GM2 tipo A. Casi al mismo tiempo, Walther Spielmeyer informó estudios detallados sobre tres hermanos [44] que tenían el tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil), lo que lo llevó a la afirmación muy firme de que esta enfermedad no está relacionada con la enfermedad de Tay-Sachs . Sin embargo, posteriormente los estudios patomorfológicos de Károly Schaffer hicieron cambiar de opinión a estos autores hasta el punto de reclasificar sus respectivas observaciones como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs, lo que provocó una confusión que duró alrededor de 50 años. [ cita requerida ]
Entre 1913 y 1914, Max Bielschowsky describió la forma infantil tardía de NCL. [45] Sin embargo, todavía se pensaba que todas las formas pertenecían al grupo de "idiocias amauróticas familiares", de las cuales Tay-Sachs era el prototipo.
En 1931, Torsten Sjögren , un psiquiatra y genetista sueco, presentó 115 casos con una extensa documentación clínica y genética y llegó a la conclusión de que la enfermedad ahora llamada tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) es genéticamente separada de Tay-Sachs. [46]
Partiendo de las cuidadosas observaciones morfológicas de Spielmeyer, Hurst y Sjovall y Ericsson, Zeman y Alpert hicieron un esfuerzo decidido por documentar la naturaleza pigmentaria previamente sugerida de los depósitos neuronales en ciertos tipos de trastornos de almacenamiento. [47] Simultáneamente, Terry y Korey [48] y Svennerholm [49] demostraron una ultraestructura y bioquímica específicas para la enfermedad de Tay-Sachs, y estos avances llevaron a la identificación clara y también a la separación de las NCL de la enfermedad de Tay-Sachs por Zeman y Donahue. En ese momento, se propuso que la forma infantil tardía (Jansky-Bielschowsky), la juvenil (Spielmeyer-Vogt) y la adulta (Kufs) eran bastante diferentes de la enfermedad de Tay-Sachs con respecto a la patología química y la ultraestructura y también diferentes de otras formas de esfingolipidosis . [ cita requerida ]
Posteriormente, Santavuori y Haltia demostraron que existe una forma infantil de NCL, [50] que Zeman y Dyken habían incluido con el tipo Jansky Bielschowsky. [ cita requerida ]
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda ) actualización 2013Existen más de ocho variantes de NCL, que se encuentran en 1 de cada 12 500 personas en todo el mundo.
La NCL infantil tardía (LINCL o Jansky-Bielschowsky), por otro lado, inicialmente se presenta como convulsiones tónico-clónicas o mioclónicas generalizadas que comienzan alrededor de los 2-3 años de edad; luego de esto, se produce una depresión del desarrollo cognitivo que incluye aprendizaje lento, retrasos en el habla y demencia eventual que conduce a la muerte, generalmente entre los 14 y 36 años de edad.
transversión
de G a C y una
transición
de C a T
, que terminan prematuramente
la traducción
en el aminoácido 208 de 563 (7). La deficiencia de esta
proteasa
lisosomal , entonces, resulta en un mayor
almacenamiento
de la subunidad C.