La cerliponasa alfa , comercializada como Brineura , es un tratamiento de reemplazo enzimático para la enfermedad de Batten , una enfermedad neurodegenerativa de almacenamiento lisosomal. Específicamente, la cerliponasa alfa está destinada a retrasar la pérdida de la función motora en niños sintomáticos mayores de tres años con lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil tardía tipo 2 (CLN2). La enfermedad también se conoce como deficiencia de tripeptidil peptidasa-1 (TPP1) , una deficiencia de enzima lisosomal soluble. [3] Aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 27 de abril de 2017, este es el primer tratamiento para una lipofuscinosis neuronal ceroidea de este tipo, que actúa para retrasar la progresión de la enfermedad en lugar de tratar paliativamente los síntomas al administrar a los pacientes la enzima TPP1 de la que carecen. [4]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [5]
En 1997, se identificó a TPP1 como la enzima deficiente en la enfermedad de Batten CLN2, mediante un análisis bioquímico que identificó proteínas que carecían de una secuencia de orientación lisosomal de manosa-6-fosfato. [6] Se realizó una electroforesis en gel para proteínas cerebrales conocidas con secuencias de orientación lisosomal para ver si faltaba una banda, lo que indicaba una deficiencia en esa proteína. Parecía faltar una banda a aproximadamente 46 kDa, lo que confirmaba su papel en la enfermedad CLN2, y se secuenció casi todo el gen de esta proteína desconocida. El gen se encuentra en el cromosoma 11. [ 7] Hoy en día, se sabe que se producen distintos tipos de mutaciones en varias ubicaciones del gen, incluida la región de la proenzima, la región de la enzima madura o las regiones de la secuencia señal. [8] Después de su descubrimiento, la forma recombinante de TPP1, cerliponasa alfa, se produjo por primera vez en 2000, seguida de pruebas en modelos animales hasta 2014. [9] En 2012, BioMarin comenzó el primer ensayo clínico en pacientes afectados utilizando su tecnología de ADN recombinante, cerliponasa alfa, que se sintetiza utilizando líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) . [3]
Tras el éxito de este ensayo clínico, la FDA estadounidense aprobó la comercialización de cerliponasa alfa para pacientes con enfermedad CLN2. La aprobación solo se aplicó a pacientes de tres años o más, ya que la FDA quiere tener más datos disponibles sobre niños menores de tres años antes de aprobarla para pacientes más jóvenes. [4] Se está realizando un estudio de diez años [ ¿cuándo? ] para evaluar los efectos a largo plazo del uso continuado de este fármaco. [4] [10] La cerliponasa alfa es desarrollada por BioMarin Pharmaceutical y la solicitud del fármaco recibió tanto la designación de fármaco huérfano para proporcionar incentivos para la investigación de enfermedades raras como el décimo Bono de Revisión Prioritaria de Enfermedades Pediátricas Raras. [4] La cerliponasa alfa también fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 30 de mayo de 2017. [11] En el Reino Unido, NICE evaluó la cerliponasa alfa para el tratamiento de CLN2 y consideró que no era rentable. [12] [13] BioMarin anunció que el precio por infusión es de 27.000 dólares, lo que supone un total de 702.000 dólares al año para el tratamiento, aunque el uso de Medicaid puede reducir el coste. [14]
En marzo de 2018, la cerliponasa alfa fue aprobada en los Estados Unidos como tratamiento para una forma específica de la enfermedad de Batten. [4] [15] La cerliponasa alfa es el primer tratamiento aprobado por la FDA para retardar la pérdida de la capacidad de caminar (ambulación) en pacientes pediátricos sintomáticos de tres años de edad y mayores con lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de tripeptidil peptidasa-1 (TPP1). [4]
La eficacia de la cerliponasa alfa se estableció en un estudio clínico no aleatorizado, de aumento de dosis de un solo brazo en 22 pacientes pediátricos sintomáticos con enfermedad CLN2 y en comparación con 42 pacientes no tratados con enfermedad CLN2 de una cohorte de historia natural (un grupo de control histórico independiente) que tenían al menos tres años de edad y presentaban síntomas motores o del lenguaje. [4] Teniendo en cuenta la edad, la capacidad de caminar inicial y el genotipo, los pacientes tratados con cerliponasa alfa demostraron menos disminuciones en la capacidad de caminar en comparación con los pacientes no tratados en la cohorte de historia natural. [4]
La seguridad de la cerliponasa alfa se evaluó en 24 pacientes con enfermedad CLN2 de entre tres y ocho años de edad que recibieron al menos una dosis de cerliponasa alfa en estudios clínicos. [4] El ensayo se llevó a cabo en Estados Unidos, Reino Unido, Alemania e Italia. [15] No se ha establecido la seguridad y eficacia de la cerliponasa alfa en pacientes menores de tres años de edad. [4]
Los pacientes tratados con Brineura se compararon con pacientes no tratados de una cohorte de historia natural mediante la evaluación de la progresión de la enfermedad hasta la semana 96 del tratamiento. [15] Los investigadores midieron la pérdida de la capacidad de caminar o gatear utilizando el dominio motor de la escala de calificación clínica CLN2. [15] Las puntuaciones del dominio motor de la escala varían de 3 (totalmente normal) a 0 (profundamente deteriorado). [15]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige que el fabricante de cerliponasa alfa evalúe más a fondo la seguridad de la cerliponasa alfa en pacientes con CLN2 menores de dos años, incluidos los eventos adversos relacionados con el dispositivo y las complicaciones con el uso rutinario. [4] Además, un estudio de seguridad a largo plazo evaluará a los pacientes con CLN2 tratados con cerliponasa alfa durante un mínimo de diez años. [4]
La solicitud de cerliponasa alfa recibió la designación de revisión prioritaria , la designación de terapia innovadora , la designación de medicamento huérfano y un vale de revisión prioritaria de enfermedad pediátrica rara. [4] La FDA otorgó la aprobación de Brineura a BioMarin Pharmaceutical Inc. [4]
La cerliponasa alfa es una molécula de aproximadamente 59 kDa compuesta por 544 residuos de aminoácidos en su forma de proenzima, mientras que la enzima madura activada solo contiene 368 residuos. Cinco de estos residuos tienen sitios de glicosilación ligados a N. [16] Estos cinco residuos tienen secuencias de direccionamiento de manosa-6-fosfato (M6P) adicionales que funcionan para dirigir las enzimas al lisosoma . Cuando la proenzima cerliponasa alfa llega a las neuronas objetivo durante la administración, se une a los receptores de manosa-6-fosfato en la superficie celular para desencadenar la formación de vesículas alrededor del complejo receptor-proenzima. [17] [18] El pH más neutro del citosol promueve la unión de las secuencias de direccionamiento M6P de la proenzima a sus receptores. Una vez introducida en la célula, la vesícula del complejo receptor-proenzima se transporta al lisosoma, donde el pH más bajo promueve tanto la disociación de la proenzima del receptor como la activación de la proenzima a su forma catalítica activa a través de la escisión de la secuencia de la proenzima. [17] [19]
Al igual que la TPP1 natural, la cerliponasa alfa funciona como una serina proteasa , escindiendo tripéptidos N-terminales de una amplia gama de sustratos proteicos. La enzima utiliza un sitio activo de tríada catalítica compuesto por los tres aminoácidos, ácido aspártico , ácido glutámico y serina . La serina funciona como el aminoácido que realiza el ataque nucleofílico durante la actividad catalítica de ping pong de una serina proteasa. [20] Los productos de esta reacción son un tripéptido y la longitud restante del sustrato proteico con un nuevo extremo N-terminal que se puede escindir nuevamente. En la enfermedad CLN2, la TPP1 es deficiente o no se produce en absoluto, lo que significa que las proteínas no pueden degradarse en el lisosoma y se acumulan, lo que provoca daños en los nervios. Como proteína, la cerliponasa alfa se degrada por proteólisis . [16] Por lo tanto, la cerliponasa alfa se administra repetidamente para mantener niveles suficientes de la enzima TPP1 recombinante en lugar de la forma deficiente para degradar las proteínas y evitar una mayor acumulación. La cerliponasa alfa es un tratamiento que puede retrasar potencialmente la progresión de la enfermedad, pero no cura la enfermedad en sí. [17]
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