Cayo Hueso está a unos 95 millas (152,9 km) al norte de Cuba en sus puntos más cercanos.[9] En diversas épocas anteriores al siglo XIX, personas emparentadas o sujetas a los Calusa y los Tequesta habitaron Cayo Hueso.Los últimos residentes nativos americanos de Cayo Hueso fueron refugiados calusas que fueron llevados a Cuba cuando Florida fue transferida de España a Gran Bretaña en 1763.[11] Esta isla era el cayo más occidental con un suministro fiable de agua.En 1766, el gobernador británico de Florida Oriental recomendó que se estableciera un puesto en Cayo Hueso para mejorar el control de la zona, pero no se llegó a nada.Durante los periodos británico y español ninguna nación ejerció el control de facto.Al parecer, los bahameños establecieron campamentos en los cayos que fueron ocupados durante meses, y hubo rumores de asentamientos permanentes hacia 1806 o 1807, pero se desconoce su ubicación.Poco después de su compra, John Simonton subdividió la isla en parcelas y vendió tres cuartos indivisos de cada parcela a: Simonton pasó el invierno en Cayo Hueso y el verano en Washington D. C., donde presionó mucho para el desarrollo de la isla y para establecer una base naval en ella, tanto para aprovechar su ubicación estratégica como para poner orden en la ciudad.William Whitehead se convirtió en redactor jefe del Enquirer, un periódico local, en 1834.Más tarde envió esos ejemplares al secretario del condado de Monroe para su conservación, lo que nos da una visión de la vida en Cayo Hueso en los primeros tiempos (1820-1840).La escuela sigue funcionando hoy en día y ahora se conoce como Mary Immaculate Star of the Sea School.Durante la Guerra Civil Americana, mientras Florida se separó y se unió a los Estados Confederados de América, Cayo Hueso permaneció en manos de la Unión Americana debido a la base naval.[19] Sin embargo, Cayo Hueso también albergaba una gran población negra libre.[21] El Fuerte Jefferson, situado a unos 68 millas (109,4 km) de Cayo Hueso en Garden Key en las Dry Tortugas, sirvió después de la Guerra Civil como prisión para Dr. Samuel A. Mudd, condenado por conspiración con John Wilkes Booth, el asesino del presidente Abraham Lincoln.Varias fábricas de puros se trasladaron a la ciudad desde Cuba, y Cayo Hueso se convirtió rápidamente en un importante productor de puros.[19] El USS Maine zarpó de Cayo Hueso en su fatídica visita a La Habana, donde estalló y se hundió en el puerto de La Habana, dando inicio a la guerra hispano-estadounidense.La ruta postal se conocía como Key West, Florida - Havana Mail Route.1 que atraviesa los Cayos se denomina Autopista de Ultramar.La población, debido a la afluencia de soldados, marineros, trabajadores y turistas, se duplicó o incluso triplicó en ocasiones durante la guerra.John F. Kennedy utilizaría ampliamente "90 millas de Cuba" en sus discursos contra Fidel Castro.En 2017, el huracán Irma causó daños sustanciales con viento e inundaciones, matando a tres personas.Según el censo de 2010,[29] había 24.649 personas residiendo en Cayo Hueso.De los 24.649 habitantes, Cayo Hueso estaba compuesto por el 83.77% blancos, el 9.75% eran afroamericanos, el 0.43% eran amerindios, el 1.63% eran asiáticos, el 0.16% eran isleños del Pacífico, el 2.21% eran de otras razas y el 2.05% pertenecían a dos o más razas.
