Los errores innatos del metabolismo de los carbohidratos son errores innatos del metabolismo que afectan el catabolismo y el anabolismo de los carbohidratos .
Un ejemplo es la intolerancia a la lactosa .
Los carbohidratos representan una parte importante de la dieta humana. Estos carbohidratos están compuestos por tres monosacáridos principales: glucosa , fructosa y galactosa ; además, el glucógeno es la forma de almacenamiento de los carbohidratos en los seres humanos. La falta de uso eficaz de estas moléculas explica la mayoría de los errores innatos del metabolismo de los carbohidratos humanos .
Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno son deficiencias de enzimas o proteínas de transporte que afectan la síntesis de glucógeno , la degradación de glucógeno o la glucólisis . Los dos órganos más comúnmente afectados son el hígado y el músculo esquelético. Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno que afectan al hígado suelen causar hepatomegalia e hipoglucemia ; las que afectan al músculo esquelético causan intolerancia al ejercicio, debilidad progresiva y calambres. [1]
La deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa afecta el paso 2 de la glucólisis. La deficiencia de triosafosfato isomerasa afecta el paso 5 de la glucólisis. La deficiencia de fosfoglicerato quinasa afecta el paso 7 de la glucólisis. La deficiencia de piruvato quinasa afecta el décimo y último paso de la glucólisis.
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa afecta la degradación de la glucosa en la vía de la pentosa fosfato, que es especialmente importante en los glóbulos rojos.
Para obtener más información sobre los errores innatos del metabolismo de la glucosa y los errores innatos del metabolismo del glucógeno, consulte a continuación.
La lactosa es un azúcar disacárido compuesto de galactosa y glucosa que se encuentra en la leche. La lactosa no puede ser absorbida por el intestino y debe ser dividida en galactosa y glucosa en el intestino delgado por la enzima llamada lactasa ; la lactosa no absorbida puede causar dolor abdominal, distensión abdominal, diarrea, gases y náuseas.
En la mayoría de los mamíferos, la producción de lactasa disminuye después de que los bebés son destetados de la leche materna. Sin embargo, entre el 5% y el 90% de la población humana posee una mutación autosómica ventajosa en la que la producción de lactasa persiste después de la infancia. La distribución geográfica de la persistencia de la lactasa es concordante con las áreas de alta ingesta de leche. La falta de persistencia de la lactasa es común en los países tropicales y subtropicales. Las personas con falta de persistencia de la lactasa pueden experimentar náuseas, distensión abdominal y diarrea después de ingerir productos lácteos.
La galactosemia , la incapacidad de metabolizar la galactosa en las células del hígado, es el trastorno monogénico más común del metabolismo de los carbohidratos y afecta a 1 de cada 55.000 recién nacidos. [2] Cuando la galactosa en el cuerpo no se descompone, se acumula en los tejidos. Los signos más comunes son retraso en el crecimiento , insuficiencia hepática, cataratas y retraso en el desarrollo. Las discapacidades a largo plazo incluyen crecimiento deficiente, retraso mental e insuficiencia ovárica en las mujeres. [3]
La galactosemia es causada por mutaciones en el gen que produce la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa . Aproximadamente el 70% de los alelos que causan galactosemia tienen una única mutación sin sentido en el exón 6. Una forma más leve de galactosemia, llamada deficiencia de galactoquinasa , es causada por la falta de la enzima uridina difosfato galactosa-4-epimerasa que descompone un subproducto de la galactosa. Este tipo de galactosemia se asocia con cataratas, pero no causa retraso del crecimiento, retraso mental o enfermedad hepática. La reducción de galactosa en la dieta también es el tratamiento, pero no es tan grave como en los pacientes con galactosemia clásica. Esta deficiencia puede ser sistémica o limitarse a los glóbulos rojos y los leucocitos.
La detección se realiza midiendo la actividad de la GAL-1-P uridil transferasa. La detección temprana permite un tratamiento rápido, que consiste principalmente en eliminar la galactosa de la dieta.
La malabsorción de fructosa es un trastorno digestivo en el que la absorción de fructosa se ve afectada por transportadores de fructosa deficientes en los enterocitos del intestino delgado.
Tres trastornos autosómicos recesivos alteran el metabolismo de la fructosa en las células hepáticas . El más común es causado por mutaciones en el gen que codifica la fructoquinasa hepática , una enzima que cataliza el primer paso en el metabolismo de la fructosa dietética. La inactivación de la fructoquinasa hepática produce fructosuria asintomática .
La intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI) produce una alimentación deficiente, retraso del crecimiento, enfermedad hepática crónica y enfermedad renal crónica , y muerte. La HFI es causada por una deficiencia de fructosa 1,6-bifosfato aldolasa en el hígado, la corteza renal y el intestino delgado. Los bebés y los adultos son asintomáticos a menos que ingieran fructosa o sacarosa.
La deficiencia de fructosa 1,6-bifosfato (FBPasa) hepática causa alteración de la gluconeogénesis, hipoglucemia y acidemia metabólica grave. Si los pacientes reciben el apoyo adecuado más allá de la infancia, el crecimiento y el desarrollo parecen ser normales.
La fructosuria esencial es una enfermedad clínicamente benigna caracterizada por el metabolismo incompleto de la fructosa en el hígado, lo que conduce a su excreción en la orina.
La vía metabólica de la glucólisis es utilizada por las células para descomponer carbohidratos como la glucosa (y otros azúcares simples ) con el fin de extraer energía de ellos. Durante la glucólisis se producen ATP , NADH (ambos son formas de transporte de energía utilizadas dentro de las células ) y piruvato .
La glucólisis se lleva a cabo en el citosol , donde, en condiciones anaeróbicas, el piruvato se convierte en lactato . En condiciones aeróbicas, el piruvato se transporta desde el citosol hasta la mitocondria , donde se puede extraer más energía a través del ciclo del ácido cítrico (CAC) (véase más abajo, cf. sistemas bioenergéticos ).
El hígado también puede crear glucosa ( gluconeogénesis , ver más abajo); durante épocas de bajo suministro de carbohidratos del sistema digestivo, el hígado crea glucosa y la suministra a otros órganos. [4] La mayoría de las enzimas de la glucólisis también participan en la gluconeogénesis, ya que es principalmente la vía metabólica inversa de la glucólisis; por lo tanto, una deficiencia de estas enzimas hepáticas afectará tanto a la glucólisis como a la gluconeogénesis. (Nota: la gluconeogénesis se lleva a cabo solo en el hígado y no en otras células como, por ejemplo, las células musculares).
El piruvato creado por la glucólisis (en el citosol ) se transporta (junto con un protón) a la mitocondria para una mayor extracción de energía.
En condiciones anaeróbicas (sin el uso de oxígeno), la mayor parte, si no todo, del piruvato se convierte en lactato (produciendo además NAD + al mismo tiempo).
En condiciones aeróbicas (con el uso de oxígeno) solo una parte del piruvato se convierte en lactato; el piruvato no convertido alimenta el ciclo del ácido cítrico (CAC) ; tanto a través de la piruvato deshidrogenasa ( PDC , con acetil-CoA como intermediario) como a través de la descarboxilación del piruvato - esto creará más ATP y NADH para el uso de la célula.
La vía de las pentosas fosfato (HMP Shunt) está conectada a la vía de la glucólisis y puede convertir sustratos hacia y desde la vía de la glucólisis. Genera NADPH y pentosas ( azúcares de 5 carbonos ), así como ribosa 5-fosfato , un precursor para la síntesis de nucleótidos . Si bien la vía de las pentosas fosfato implica la oxidación de la glucosa , su función principal es anabólica en lugar de catabólica . La vía es especialmente importante en los glóbulos rojos (eritrocitos).
Las proteínas transportadoras mueven sustratos a través de las membranas celulares. Se necesita una proteína transportadora de glucosa (GLUT) para ayudar a que la glucosa entre (y en el hígado y los riñones, también salga) de la célula. La enfermedad de vivo (deficiencia de GLUT1) es una deficiencia de GLUT1, que es necesaria para transportar la glucosa a través de la barrera hematoencefálica. El síndrome de Fanconi-Bickel (deficiencia de GLUT2, formalmente conocido como GSD -XI) es una deficiencia de GLUT2, que es necesaria para el transporte de glucosa entre el hígado y la sangre.
La deficiencia del transportador de piruvato mitocondrial (MPYCD) es un trastorno metabólico en el que se ve afectado el transporte de piruvato desde el citosol a las mitocondrias (gen SLC54A1/BRP44L/ MPC1 [6] ); la deficiencia se caracteriza por un desarrollo psicomotor retrasado y acidosis láctica con una relación lactato/piruvato normal resultante de una oxidación alterada del piruvato mitocondrial. [7] También se observa una enfermedad similar en las mutaciones del gen SLC54A2/BRP44/ MPC2 . [8]
El gen SLC16A1/ MCT1 es responsable del transporte de lactato a través de las membranas. Las mutaciones en el gen transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) se han asociado con tres enfermedades: hipoglucemia hiperinsulinémica familiar 7 (HHF7); deficiencia del transportador de monocarboxilato 1 (MCTD1) ; y defecto del transportador de lactato en eritrocitos (anteriormente, miopatía debido a defecto del transporte de lactato). [9]
(Véase también sistemas bioenergéticos .)
La glucogénesis es la vía metabólica en la que se crea el glucógeno . El glucógeno, que consiste en largas cadenas ramificadas formadas por el azúcar simple glucosa , es una forma de almacenamiento de energía para los carbohidratos en muchas células humanas; esto es más importante en el hígado , los músculos y ciertas células cerebrales .
El monosacárido glucosa-6-fosfato (G-6-P) es típicamente la sustancia de entrada para la glucogénesis. La G-6-P se crea más comúnmente a partir de la glucosa por la acción de las enzimas glucoquinasa (ver paso 1 de la glucólisis) o hexoquinasa .
Mediante la acción de varias enzimas se construye el glucógeno:
En una vía metabólica alternativa, el azúcar simple galactosa (Gal, que generalmente se deriva de la lactosa ) es convertida por la enzima galactoquinasa (GALK) en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P), que a su vez es convertida por la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (GALT) en glucosa-1-fosfato (G-1-P), que también puede servir como insumo para la glucogenogénesis; esto evita el primer paso de la glucogenogénesis (la enzima fosfoglucomutasa PGM).
Los errores en la glucogenogénesis pueden tener diferentes consecuencias a nivel celular:
Dependiendo de las células afectadas y del grado de deficiencia, se produce una amplia gama de síntomas y grados de gravedad.
Para acceder a la energía almacenada como glucógeno , las células utilizan la vía metabólica glucogenólisis (degradación del glucógeno); ésta produce el azúcar simple glucosa-6-fosfato (G-6-P), del que las células pueden extraer energía o construir otras sustancias (por ejemplo, ribosas ).
La G-6-P (que también se produce a partir de la glucosa) actúa como sustancia de entrada para:
(Véase también sistemas bioenergéticos .)
Una alternativa a la glucólisis es la vía de las pentosas fosfato (PPP): dependiendo de las condiciones celulares, la PPP puede producir NADPH (otra forma de transporte de energía en la célula ) o sintetizar ribosas (importantes para sustancias basadas en ribosa como, por ejemplo, el ARN ); la PPP es importante, por ejemplo, en los glóbulos rojos .
Si la glucogenólisis se lleva a cabo en el hígado, la enzima glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa) puede convertir la G-6-P en glucosa ; la glucosa producida en el hígado se libera luego al torrente sanguíneo para su uso en otros órganos. Las células musculares, en cambio, no tienen la enzima glucosa 6-fosfatasa, por lo que no pueden compartir sus reservas de glucógeno con el resto del cuerpo.
Además de la descomposición del glucógeno con la enzima desramificadora del glucógeno y la enzima glucógeno fosforilasa, las células también utilizan la enzima alfa-glucosidasa ácida en los lisosomas para degradar el glucógeno.
Una deficiencia de una enzima involucrada da como resultado:
La miofosforilasa (glucógeno fosforilasa muscular) se presenta en dos formas: la forma "a" es fosforilada por la fosforilasa quinasa , la forma "b" no está fosforilada. La forma "a" es desfosforilada en la forma "b" por la enzima fosfoproteína fosfatasa , que se activa con niveles elevados de insulina.
Tanto la forma "a" como la "b" de la miofosforilasa tienen dos estados conformacionales : activo (R o relajado) e inactivo (T o tenso). Cuando la forma "a" o la forma "b" están en estado activo, la enzima convierte el glucógeno en glucosa-1-fosfato.
La miofosforilasa-b se activa alostéricamente con niveles elevados de AMP dentro de la célula y se inactiva alostéricamente con niveles elevados de ATP y/o glucosa-6-fosfato. La miofosforilasa-a está activa, a menos que se inactive alostéricamente con niveles elevados de glucosa dentro de la célula. De esta manera, la miofosforilasa-a es la más activa de las dos formas, ya que continuará convirtiendo el glucógeno en glucosa-1-fosfato incluso con niveles elevados de glucógeno-6-fosfato y ATP. (Véase Glucógeno fosforilasa§Regulación ).
Se ha relacionado las mutaciones en el gen PRKAG2 con la glucogenosis cardíaca no lisosomal congénita letal; PRKAG2 es una subunidad gamma no catalítica de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que afecta la liberación de G-1-P por la fosforilasa quinasa durante la glucogenólisis no lisosomal. [24]
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