Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, estreñimiento , somnolencia, vómitos y sequedad de boca. [4] Puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico . [4] La seguridad de la loperamida durante el embarazo no está clara, pero no se ha encontrado evidencia de daño. [6] Parece ser seguro durante la lactancia . [7] Es un opioide que no tiene una absorción significativa en el intestino y no cruza la barrera hematoencefálica cuando se usa en dosis normales. [8] Funciona retardando las contracciones de los intestinos . [4]
La loperamida es eficaz para el tratamiento de varios tipos de diarrea. [14] Esto incluye el control de la diarrea aguda inespecífica, la diarrea leve del viajero , el síndrome del intestino irritable, la diarrea crónica debida a resección intestinal y la diarrea crónica secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal. También es útil para reducir el gasto de la ileostomía . Los usos no autorizados de la loperamida también incluyen la diarrea inducida por la quimioterapia, especialmente relacionada con el uso de irinotecán .
La loperamida a menudo se compara con el difenoxilato . Los estudios sugieren que la loperamida es más eficaz y tiene menores efectos secundarios neuronales. [16] [17] [18]
Se debe evitar el tratamiento en presencia de fiebre alta o si las heces tienen sangre . No se recomienda el tratamiento para personas que podrían tener efectos negativos por estreñimiento de rebote . Si existe sospecha de diarrea asociada con organismos que pueden penetrar las paredes intestinales, como E. coli O157:H7 o Salmonella , la loperamida está contraindicada como tratamiento primario. [15] El tratamiento con loperamida no se utiliza en infecciones sintomáticas por C. difficile , ya que aumenta el riesgo de retención de toxinas y precipitación de megacolon tóxico.
La loperamida debe administrarse con precaución a personas con insuficiencia hepática debido a una reducción del metabolismo de primer paso . [23] Además, se debe tener precaución al tratar a personas con VIH/SIDA avanzado , ya que se han informado casos de megacolon tóxico tanto viral como bacteriano. Si se nota distensión abdominal, se debe suspender el tratamiento con loperamida. [24]
Niños
No se recomienda el uso de loperamida en niños menores de dos años. Se han realizado informes raros de íleo paralítico fatal asociado con distensión abdominal . La mayoría de estos informes ocurrieron en casos de disentería aguda , sobredosis y con niños muy pequeños menores de dos años. [25] Una revisión de loperamida en niños menores de 12 años encontró que los eventos adversos graves ocurrieron solo en niños menores de tres años. El estudio informó que el uso de loperamida debe estar contraindicado en niños menores de 3 años, con enfermedades sistémicas, desnutridos, moderadamente deshidratados o con diarrea con sangre. [26]
En 1990, se prohibieron en Pakistán todas las formulaciones del antidiarreico loperamida para niños. [27]
El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido recomienda que la loperamida sólo se administre a niños menores de doce años si lo prescribe un médico. Las formulaciones para niños solo están disponibles con receta médica en el Reino Unido. [28]
Embarazo y lactancia
En el Reino Unido no se recomienda el uso de loperamida durante el embarazo o en madres lactantes . [29] Los estudios en modelos de ratas no han demostrado teratogenicidad , pero no se han realizado suficientes estudios en humanos. [30] Un estudio prospectivo controlado de 89 mujeres expuestas a loperamida durante el primer trimestre del embarazo no mostró un mayor riesgo de malformaciones. Sin embargo, éste fue sólo un estudio con un tamaño de muestra pequeño. [31] La loperamida puede estar presente en la leche materna y no se recomienda para madres que amamantan. [24]
Interacciones con la drogas
La loperamida es un sustrato de la glicoproteína P ; por lo tanto, la concentración de loperamida aumenta cuando se administra con un inhibidor de la glicoproteína P. [19] Los inhibidores comunes de la glicoproteína P incluyen quinidina , ritonavir y ketoconazol . [32] La loperamida es capaz de disminuir la absorción de algunos otros medicamentos. Por ejemplo, las concentraciones de saquinavir pueden disminuir a la mitad cuando se administran con loperamida. [19]
La loperamida es un agente antidiarreico que disminuye el movimiento intestinal. Como tal, cuando se combina con otros medicamentos antimotilidad, aumenta el riesgo de estreñimiento. Estos medicamentos incluyen otros opioides , antihistamínicos , antipsicóticos y anticolinérgicos . [33]
Mecanismo de acción
Modelo de bola y palo de la molécula de loperamida.
La loperamida es un agonista de los receptores opioides y actúa sobre los receptores opioides μ en el plexo mientérico del intestino grueso. Funciona como la morfina , disminuyendo la actividad del plexo mientérico, lo que disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal. [34] [35] Esto aumenta el tiempo que el material permanece en el intestino, lo que permite que se absorba más agua de la materia fecal. También disminuye los movimientos de masa colónica y suprime el reflejo gastrocólico . [36]
La circulación de loperamida en el torrente sanguíneo está limitada de dos maneras. El flujo de salida de la glicoproteína P en la pared intestinal reduce el paso de loperamida y la fracción del cruce del fármaco se reduce aún más a través del metabolismo de primer paso en el hígado. [37] [38] La loperamida se metaboliza en un compuesto similar al MPTP , pero es poco probable que ejerza neurotoxicidad . [39]
Barrera hematoencefálica
El flujo de salida de la glicoproteína P también impide que la loperamida circulante cruce eficazmente la barrera hematoencefálica, [40] por lo que generalmente sólo puede antagonizar los receptores muscarínicos en el sistema nervioso periférico y actualmente tiene una puntuación de uno en la escala de carga cognitiva anticolinérgica. [41] La administración concomitante de inhibidores de la glicoproteína P, como la quinidina, permite potencialmente que la loperamida cruce la barrera hematoencefálica y produzca efectos centrales similares a los de la morfina. En dosis altas (>70 mg), la loperamida es capaz de saturar la glicoproteína P (superando así el flujo de salida) y producir efectos eufóricos. [42] Se descubrió que la loperamida tomada con quinidina produce depresión respiratoria, lo que indica una acción opioide central. [43]
Se ha demostrado que dosis altas de loperamida causan una dependencia física leve durante estudios preclínicos, específicamente en ratones, ratas y monos rhesus. Se observaron síntomas de abstinencia leve de opiáceos tras la interrupción abrupta del tratamiento a largo plazo de animales con loperamida. [44] [45]
Química
Síntesis
La loperamida se sintetiza a partir de la lactona 3,3-difenildihidrofuran-2(3H)-ona y 4-oxopiperidina-1-carboxilato de etilo, a escala de laboratorio. [46] A gran escala se sigue una síntesis similar, excepto que la lactona y la piperidinona se producen a partir de materiales más baratos en lugar de comprarse. [47] [48]
Ruta sintética a la Loperamida.
Propiedades físicas
La loperamida normalmente se fabrica como sal clorhidrato. Su polimorfo principal tiene un punto de fusión de 224 °C y existe un segundo polimorfo con un punto de fusión de 218 °C. Se ha identificado una forma de tetrahidrato que funde a 190 °C. [49]
Los primeros informes clínicos sobre loperamida se publicaron en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry [46], siendo el inventor uno de los autores. El nombre de prueba fue "R-18553". [51] El óxido de loperamida tiene un código de investigación diferente: R-58425. [52]
El ensayo contra el placebo se llevó a cabo desde diciembre de 1972 hasta febrero de 1974 y sus resultados se publicaron en 1977 en la revista Gut . [53]
En 1973, Janssen comenzó a promocionar la loperamida bajo la marca Imodium. En diciembre de 1976, Imodium obtuvo la aprobación de la FDA de EE. UU . [54]
Durante la década de 1980, Imodium se convirtió en el antidiarreico recetado más vendido en los Estados Unidos. [55]
En la década de 1980, la loperamida también existía en forma de gotas (Imodium Drops) y jarabe. Inicialmente, estaba destinado al uso de niños, pero Johnson & Johnson lo retiró voluntariamente del mercado en 1990 después de que se registraran 18 casos de íleo paralítico (que provocaron seis muertes) en Pakistán y fueran informados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). [57] En los años siguientes (1990-1991), en varios países (entre dos y cinco años de edad) se restringió el uso de productos que contenían loperamida en niños. [58]
A finales de la década de 1980, antes de que expirara la patente estadounidense el 30 de enero de 1990, [55] McNeil comenzó a desarrollar Imodium Advanced, que contenía loperamida y simeticona para tratar la diarrea y los gases . En marzo de 1997, la empresa patentó esta combinación. [59] El medicamento fue aprobado en junio de 1997 por la FDA como Imodium Multi-Symptom Relief en forma de tableta masticable. [60] En noviembre de 2000 se aprobó una formulación en comprimidos. [61]
Los químicos pueden vender libremente loperamida al público como tratamiento de la diarrea y la diarrea aguda asociada con el síndrome del intestino irritable diagnosticado médicamente en adultos mayores de 18 años [67].
Ciencias económicas
La loperamida se vende como medicamento genérico . [4] [11] En 2016, Imodium fue uno de los medicamentos de marca sin receta más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de £32,7 millones. [68]
Nombres de marca
La loperamida se comercializó originalmente como Imodium y se venden muchas marcas genéricas. [1]
Uso no autorizado/no autorizado
Por lo general, se ha considerado que la loperamida tiene un riesgo relativamente bajo de uso indebido. [69] En 2012, no se presentaron informes de abuso de loperamida. [70] Sin embargo, en 2015, se publicaron informes de casos de uso de loperamida en dosis extremadamente altas. [71] [72] La intención principal de los usuarios ha sido controlar los síntomas de abstinencia de opioides, como la diarrea, aunque una pequeña porción obtiene efectos psicoactivos con estas dosis más altas. [73] En estas dosis más altas se produce la penetración en el sistema nervioso central y el uso a largo plazo puede provocar tolerancia, dependencia y abstinencia si se suspende abruptamente. [73] Al llamarla "la metadona del pobre ", los médicos advirtieron que el aumento de las restricciones sobre la disponibilidad de opioides recetados aprobadas en respuesta a la epidemia de opioides estaban incitando a los usuarios recreativos a recurrir a la loperamida como tratamiento de venta libre para los síntomas de abstinencia. [74] La FDA respondió a estas advertencias pidiendo a los fabricantes de medicamentos que limiten voluntariamente el tamaño del paquete de loperamida por razones de seguridad pública. [75] [76] Sin embargo, no existe ninguna restricción en cuanto a la cantidad de paquetes que se pueden comprar, y la mayoría de las farmacias no se sienten capaces de restringir su venta, por lo que no está claro que esta intervención tendrá algún impacto sin una mayor regulación para colocar loperamida detrás del mostrador. [77] Desde 2015, se han publicado varios informes de cardiotoxicidad a veces mortal debido al abuso de altas dosis de loperamida. [78] [79]
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