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Interleucina 2

La interleucina-2 ( IL-2 ) es una interleucina , un tipo de molécula de señalización de citoquinas en el sistema inmunológico . Es una  proteína de 15,5 a 16 kDa [5] que regula las actividades de los glóbulos blancos (leucocitos, a menudo linfocitos ) que son responsables de la inmunidad. IL-2 es parte de la respuesta natural del cuerpo a la infección microbiana y en la discriminación entre extraño ("no propio") y "propio". La IL-2 media sus efectos uniéndose a los receptores de IL-2 , que son expresados ​​por los linfocitos. Las principales fuentes de IL-2 son las células T CD4 + activadas y las células T CD8 + activadas . [6] En pocas palabras, la función de la IL-2 es estimular el crecimiento de células T auxiliares, citotóxicas y reguladoras.

receptor de IL-2

IL-2 es miembro de una familia de citocinas, cada miembro de la cual tiene un haz de cuatro hélices alfa ; la familia también incluye IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La IL-2 envía señales a través del receptor de IL-2 , un complejo que consta de tres cadenas, denominadas alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) y gamma ( CD132 ). La cadena gamma es compartida por todos los miembros de la familia. [6]

La subunidad α del receptor de IL-2 (IL-2R) se une a la IL-2 con baja afinidad (K d ~ 10 −8 M). La interacción de IL-2 y CD25 por sí sola no conduce a la transducción de señales debido a su corta cadena intracelular, pero tiene la capacidad (cuando se une a las subunidades β y γ) de aumentar 100 veces la afinidad de IL-2R. [7] [5] La heterodimerización de las subunidades β y γ de IL-2R es esencial para la señalización en las células T. [8] La IL-2 puede señalizar mediante CD122/CD132 IL-2R dimérico de afinidad intermedia (K d ~ 10 −9 M) o CD25/CD122/CD132 IL-2R trimérico de alta afinidad (K d ~ 10 −11 M ). [7] El IL-2R dimérico se expresa mediante células T CD8 + de memoria y células NK , mientras que las células T reguladoras y las células T activadas expresan altos niveles de IL-2R trimérico. [5]

Vías de señalización y regulación de IL-2.

Las instrucciones para expresar proteínas en respuesta a una señal de IL-2 (llamada transducción de IL-2) pueden realizarse a través de 3 vías de señalización diferentes ; son: (1) la vía JAK-STAT , (2) la vía PI3K/Akt/mTOR y (3) la vía MAPK/ERK . [5] La señalización comienza con la unión de IL-2 a su receptor, tras lo cual los dominios citoplasmáticos de CD122 y CD132 se heterodimerizan . Esto conduce a la activación de las Janus quinasas JAK1 y JAK3 que posteriormente fosforilan T338 en CD122. Esta fosforilación recluta factores de transcripción STAT , predominantemente STAT5 , que se dimerizan y migran al núcleo celular donde se unen al ADN . [9] con una señal de "expresar otras proteínas". Las proteínas expresadas mediante las tres vías incluyen bcl-6 (la vía PI3K/Akt/mTOR ), CD25 y prdm-1 (la vía JAK-STAT ) y ciertas ciclinas (la vía MAPK/ERK ).

La regulación de la expresión génica de IL-2 puede realizarse en múltiples niveles o de diferentes maneras. Uno de los puntos de control (en otras palabras, una de las cosas que se deben hacer antes de que se exprese la IL-2) es que debe haber señalización a través de una conjunción de un receptor de células T (un TCR) y un complejo HLA-péptido. Como resultado de esa conjunción, se establece una vía de señalización (que indica a la maquinaria de producción de proteínas de una célula que exprese o "produzca" IL-2), una vía dependiente de la fosfolipasa-C (PLC). PLC activa 3 factores de transcripción principales y sus vías: NFAT , NFkB y AP-1 . Además y tras la coestimulación desde CD28 se induce la activación óptima de la expresión de IL-2 y de estas vías. En resumen, por lo tanto, antes de que una célula produzca IL-2 de acuerdo con esta vía, tiene que haber dos reacciones: TCR+HLA y complejo proteico por un lado y coestimulación de CD28 por el otro; de hecho, la simple ligadura de IL-2 a su receptor es demasiado. baja afinidad para habilitar el camino.

Al mismo tiempo se expresa el 1 de octubre . Ayuda a la activación. Oct1 se expresa en linfocitos T y Oct2 se induce después de la activación celular.

La NFAT tiene múltiples miembros en la familia, todos ellos se localizan en el citoplasma y la señalización pasa a través de la calcineurina, la NFAT se desfosforila y por tanto se transloca al núcleo.

AP-1 es un dímero y está compuesto por proteínas c-Jun y c-Fos. Coopera con otros factores de transcripción, incluidos NFkB y Oct.

NFkB se transloca al núcleo después de la coestimulación a través de CD28. NFkB es un heterodímero y hay dos sitios de unión en el promotor de IL-2.

Función

La IL-2 tiene funciones esenciales en funciones clave del sistema inmunológico, la tolerancia y la inmunidad , principalmente a través de sus efectos directos sobre las células T. En el timo , donde maduran las células T, previene enfermedades autoinmunes al promover la diferenciación de ciertas células T inmaduras en células T reguladoras , que suprimen otras células T que de otro modo estarían preparadas para atacar a las células sanas normales del cuerpo. "IL-2 mejora la muerte celular inducida por activación (AICD)" . [5] La IL-2 también promueve la diferenciación de las células T en células T efectoras y en células T de memoria cuando la célula T inicial también es estimulada por un antígeno , ayudando así al cuerpo a combatir las infecciones. [6] Junto con otras citocinas polarizantes, la IL-2 estimula la diferenciación de células T CD4+ ingenuas en linfocitos Th 1 y Th 2 , mientras que impide la diferenciación en linfocitos Th 17 y Th foliculares . [10] [11]

"IL-2 aumenta la actividad de destrucción celular tanto de las células asesinas naturales como de las células T citotóxicas" . [11]

Su expresión y secreción está estrechamente regulada y funciona como parte de circuitos de retroalimentación transitorios positivos y negativos en el montaje y atenuación de las respuestas inmunitarias. A través de su papel en el desarrollo de la memoria inmunológica de las células T, que depende de la expansión del número y la función de los clones de células T seleccionados por antígeno, desempeña un papel clave en la inmunidad duradera mediada por células . [6] [12]

Evolución

La IL-2 se ha descubierto en todas las clases de vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, en una ubicación genómica similar. [13] [14] En los peces, la IL-2 comparte una única cadena alfa del receptor con sus citocinas relacionadas IL-15 y similares a la IL-15 (IL-15L). [15] Esta cadena del receptor "IL-15Rα" es similar a la IL-15Rα de mamífero, [16] y en la evolución de los tetrápodos una duplicación de su gen codificante más una mayor diversificación creó el IL-2Rα de mamífero. [17] [18] Las secuencias y el análisis estructural de la IL-2 de la carpa herbívora sugieren que la IL-2 de los peces se une al IL-15Rα de una manera que recuerda a cómo la IL-15 de los mamíferos se une al IL-15Rα. [18] [19]

A pesar de que la IL-2 y la IL-15 de los peces comparten la misma cadena de IL-15Rα, la estabilidad de la IL-2 de los peces es independiente de ella, mientras que la IL-15 y especialmente la IL-15L dependen de la unión a (copresentación con) IL-15Rα. por su estabilidad y funcionamiento. [15] Esto sugiere que, al igual que en los mamíferos, la IL-2 de pescado, a diferencia de la IL-15 y la IL-15L de pescado, no depende de la presentación "in trans" por parte de su cadena alfa del receptor. Como citocina libre, la IL-2 de mamífero secretada por células T activadas es importante para un circuito de retroalimentación negativa mediante la estimulación de las células T reguladoras, siendo estas últimas las células con la mayor expresión constitutiva de IL-2Rα (también conocido como CD25). [20] [21] Además de este circuito de retroalimentación negativa , la IL-2 de los mamíferos también participa en un circuito de retroalimentación positiva porque las células T activadas mejoran su propia expresión de IL-2Rα. [20] [21] Al igual que en los mamíferos, la IL-2 de pescado también estimula la proliferación de células T [22] y parece estimular preferentemente las células T reguladoras. [23] La IL-2 de pescado induce la expresión de citocinas de la inmunidad tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2). [15] [24]

Como se ha encontrado en algunos estudios sobre la IL-2 de mamíferos, [25] los datos sugieren que la IL-2 de los peces puede formar homodímeros y que esta es una antigua propiedad de las citoquinas de la familia IL-2/15/15L. [15]

No se han informado homólogos de IL-2 en peces sin mandíbula (mixinos y lamprea) ni en invertebrados.

Papel en la enfermedad

Si bien las causas de la picazón no se conocen bien, alguna evidencia indica que la IL-2 está involucrada en la psoriasis con picazón . [26]

Uso medico

Análogos farmacéuticos

La aldesleucina es una forma de interleucina-2 recombinante. Se fabrica utilizando tecnología de ADN recombinante y se comercializa como una proteína terapéutica con la marca Proleukin. Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) con un recuadro negro de advertencia y en varios países europeos para el tratamiento de cánceres ( melanoma maligno , cáncer de células renales ) en grandes dosis intermitentes y se ha utilizado ampliamente en dosis continuas. [27] [28] [29]

Interking es una IL-2 recombinante con una serina en el residuo 125, vendida por Shenzhen Neptunus. [30]

Neoleukin 2/15 es una imitación diseñada computacionalmente de IL-2 que fue diseñada para evitar efectos secundarios comunes. [31] Sin embargo, se suspendieron los ensayos clínicos con este candidato. [32]

Dosis

Se utilizan varias dosis de IL-2 en los Estados Unidos y en todo el mundo. La eficacia y los efectos secundarios de diferentes dosis suelen ser un punto de desacuerdo.

El interés comercial por la terapia local con IL-2 ha sido muy bajo. Debido a que sólo se utiliza una dosis muy baja de IL-2, el tratamiento de un paciente costaría alrededor de $500 del valor comercial de la IL-2 patentada. El retorno comercial de la inversión es demasiado bajo para estimular estudios clínicos adicionales para el registro de la terapia intratumoral con IL-2.

Estados Unidos

Por lo general, en los EE. UU. se utiliza la opción de dosis más alta, que depende del tipo de cáncer, la respuesta al tratamiento y la salud general del paciente. Por lo general, los pacientes reciben tratamiento durante cinco días consecutivos, tres veces al día, durante quince minutos. Los siguientes 10 días aproximadamente ayudan al paciente a recuperarse entre tratamientos. La IL-2 se administra por vía intravenosa en pacientes hospitalizados para permitir un seguimiento adecuado de los efectos secundarios. [33]

Un régimen de dosis más baja implica la inyección de IL-2 debajo de la piel, generalmente de forma ambulatoria. Alternativamente, se puede administrar en régimen de internación durante 1 a 3 días, de forma similar a la administración de quimioterapia y que a menudo la incluye . [33]

La IL-2 intralesional se usa comúnmente para tratar metástasis de melanoma en tránsito y tiene una alta tasa de respuesta completa. [34]

Aplicación local

En estudios preclínicos y clínicos iniciales, se ha demostrado que la aplicación local de IL-2 en el tumor es clínicamente más eficaz en la terapia contra el cáncer que la terapia sistémica con IL-2, en una amplia gama de dosis, sin efectos secundarios graves. [35]

Los vasos sanguíneos tumorales son más vulnerables que los vasos sanguíneos normales a las acciones de la IL-2. Cuando se inyecta dentro de un tumor, es decir, la aplicación local, un proceso mecánicamente similar al síndrome de fuga vascular, ocurre sólo en el tejido tumoral. La interrupción del flujo sanguíneo dentro del tumor destruye efectivamente el tejido tumoral. [36]

En aplicación local, la dosis sistémica de IL-2 es demasiado baja para causar efectos secundarios, ya que la dosis total es aproximadamente de 100 a 1000 veces menor. Los estudios clínicos mostraron que las inyecciones dolorosas en el lugar de la radiación son el efecto secundario más importante informado por los pacientes. En el caso de la irradiación del carcinoma nasofaríngeo, la supervivencia libre de enfermedad a cinco años aumentó del 8% al 63% con la terapia local con IL-2 [37]

Toxicidad

La IL-2 sistémica tiene una ventana terapéutica estrecha y el nivel de dosificación generalmente determina la gravedad de los efectos secundarios. [38] En el caso de la aplicación local de IL-2, la ventana terapéutica abarca varios órdenes de magnitud. [35]

Algunos efectos secundarios comunes: [33]

A veces se observan efectos secundarios más graves y peligrosos, como problemas respiratorios , infecciones graves , convulsiones , reacciones alérgicas , problemas cardíacos , insuficiencia renal o una variedad de otras posibles complicaciones. [33] El efecto adverso más común de la terapia con dosis altas de IL-2 es el síndrome de fuga vascular (VLS; también denominado síndrome de fuga capilar ). Es causada por células endoteliales del pulmón que expresan IL-2R de alta afinidad. Estas células, como resultado de la unión de IL-2, provocan un aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, el líquido intravascular se extravasa hacia los órganos, predominantemente los pulmones, lo que conduce a un edema pulmonar o cerebral potencialmente mortal. [39]

Otros inconvenientes de la inmunoterapia contra el cáncer con IL-2 son su corta vida media en circulación y su capacidad para expandir predominantemente las células T reguladoras en dosis altas. [5] [6]

La IL-2 intralesional utilizada para tratar metástasis de melanoma en tránsito generalmente se tolera bien. [34] Este también es el caso de la IL-2 intralesional en otras formas de cáncer, como el carcinoma nasofaríngeo. [37]

Derivado farmacéutico

Eisai comercializa un fármaco llamado denileucina diftitox (nombre comercial Ontak), que es una proteína de fusión recombinante del ligando IL-2 humano y la toxina diftérica . [40] Este medicamento se une a los receptores de IL-2 e introduce la toxina de la difteria en las células que expresan esos receptores, matando las células. En algunas leucemias y linfomas, las células malignas expresan el receptor de IL-2, por lo que el denileucina diftitox puede matarlas. En 1999, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó Ontak para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). [41]

Investigación preclínica

La IL-2 no sigue la curva dosis-respuesta clásica de los quimioterapéuticos. La actividad inmunológica de dosis altas y bajas de IL-2 muestra un marcado contraste. Esto podría estar relacionado con una distribución diferente de los receptores de IL-2 (CD25, CD122, CD132) en diferentes poblaciones de células, lo que da como resultado diferentes células que se activan con dosis altas y bajas de IL-2. En general, las dosis altas tienen un efecto inmunosupresor, mientras que las dosis bajas pueden estimular la inmunidad tipo 1. [42] Se ha informado que dosis bajas de IL-2 reducen la infección por hepatitis C y B. [43]

La IL-2 se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de infecciones virales crónicas y como refuerzo (adyuvante) de vacunas. En dos grandes ensayos clínicos publicados en 2009 se descubrió que el uso de grandes dosis de IL-2 administradas cada 6 a 8 semanas en la terapia contra el VIH , similar a su uso en la terapia contra el cáncer, era ineficaz para prevenir la progresión hacia un diagnóstico de SIDA . ]

Más recientemente, la IL-2 en dosis bajas ha demostrado un éxito temprano en la modulación del sistema inmunológico en enfermedades como la diabetes tipo 1 y la vasculitis. [45] También hay estudios prometedores que buscan utilizar dosis bajas de IL-2 en la cardiopatía isquémica. [46]

Complejos inmunes IL-2/anti-IL-2 mAb (IL-2 ic)

La IL-2 no puede cumplir su papel como agente inmunoterapéutico prometedor debido a los importantes inconvenientes que se enumeran anteriormente. Algunos de los problemas se pueden solucionar utilizando IL-2 ic. Están compuestos de IL-2 y algunos de sus anticuerpos monoclonales (mAb) y pueden potenciar la actividad biológica de IL-2 in vivo . El principal mecanismo de este fenómeno in vivo se debe a la prolongación de la vida media de las citoquinas en circulación. Dependiendo del clon de IL-2 mAb, IL-2 ic puede estimular selectivamente células CD25 altas (complejos IL-2/JES6-1) o células CD122 altas (IL-2/S4B6). Los complejos inmunes IL-2/S4B6 tienen una alta actividad estimulante de las células NK y de las células T CD8 + de memoria y, por tanto, podrían sustituir a la IL-2 convencional en la inmunoterapia contra el cáncer . Por otro lado, IL-2/JES6-1 estimulan de forma altamente selectiva las células T reguladoras y podrían ser potencialmente útiles para trasplantes y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes . [47] [5]

Historia

Según un libro de texto de inmunología: "La IL-2 es particularmente importante históricamente, ya que es la primera citocina de tipo I clonada, la primera citocina de tipo I para la que se clonó un componente receptor y fue la primera citocina de cadena corta de tipo I. cuya estructura del receptor se resolvió Muchos principios generales se han derivado de los estudios de esta citocina, incluido el de ser la primera citocina que se ha demostrado que actúa de manera similar a un factor de crecimiento a través de receptores específicos de alta afinidad, análogos a los factores de crecimiento que están estudiando los endocrinólogos y. bioquímicos". [48] ​​: 712 

A mediados de la década de 1960, los estudios informaron sobre "actividades" en medios condicionados por leucocitos que promovían la proliferación de linfocitos . [49] : 16  A mediados de la década de 1970, se descubrió que las células T podían proliferar selectivamente cuando se cultivaban células normales de la médula ósea humana en medio condicionado obtenido a partir de linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina . [48] : 712  El factor clave se aisló de células de ratón cultivadas en 1979 y de células humanas cultivadas en 1980. [50] El gen de la IL-2 humana se clonó en 1982 después de una intensa competencia. [51] : 76 

La actividad comercial para llevar al mercado un fármaco IL-2 fue intensa en las décadas de 1980 y 1990. En 1983, Cetus Corporation había creado una versión recombinante patentada de IL-2 (Aldesleukin, más tarde denominada Proleukin), con la alanina eliminada de su N-terminal y el residuo 125 reemplazado por serina. [51] : 76–77  [52] : 201  [53] Más tarde, Amgen entró en el campo con su propia proteína recombinante mutada y Cetus y Amgen pronto compitieron científicamente y en los tribunales; Cetus ganó las batallas legales y obligó a Amgen a abandonar el campo. [51] : 151  En 1990, Cetus había conseguido la aprobación de la aldesleucina en nueve países europeos, pero ese año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) se negó a aprobar la solicitud de Cetus para comercializar IL-2. [29] El fracaso provocó el colapso de Cetus, y en 1991 la empresa fue vendida a Chiron Corporation . [54] [55] Chiron continuó el desarrollo de IL-2, que finalmente fue aprobada por la FDA como Proleukin para el carcinoma renal metastásico en 1992. [56]

En 1993, la aldesleucina era la única versión aprobada de IL-2, pero Roche también estaba desarrollando una IL-2 recombinante, modificada y patentada llamada teceleucina, con una metionina añadida en el extremo N-terminal, y Glaxo estaba desarrollando una versión llamada bioleucina, con se agrega una metionina en el N-terminal y el residuo 125 se reemplaza con alanina. Se habían realizado decenas de ensayos clínicos con IL-2 recombinante o purificada, sola, en combinación con otros fármacos o utilizando terapias celulares, en las que se extraían células de los pacientes, se activaban con IL-2 y luego se reinfundían. [53] [57] Novartis adquirió Chiron en 2006 [58] y otorgó la licencia del negocio de aldesleukina estadounidense a Prometheus Laboratories en 2010 [59] antes de que Clinigen adquiriera los derechos globales de Proleukin en 2018 y 2019.

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