stringtranslate.com

Célula T auxiliar

Activación de macrófagos o células B por células T auxiliares

Las células T colaboradoras ( células T h ), también conocidas como células CD4 + o células CD4 positivas , son un tipo de células T que desempeñan un papel importante en el sistema inmunológico adaptativo . Ayudan a la actividad de otras células inmunitarias mediante la liberación de citocinas . Se consideran esenciales en el cambio de clase de anticuerpos de células B , rompiendo la tolerancia cruzada en las células dendríticas, en la activación y el crecimiento de células T citotóxicas y en la maximización de la actividad bactericida de fagocitos como macrófagos y neutrófilos . Las células CD4 + son células Th maduras que expresan la proteína de superficie CD4. La variación genética en los elementos reguladores expresados ​​por las células CD4 + determina la susceptibilidad a una amplia clase de enfermedades autoinmunes . [1]

Estructura y función

Las células T h contienen y liberan citocinas para ayudar a otras células inmunitarias. Las citocinas son pequeños mediadores proteicos que alteran el comportamiento de las células diana que expresan receptores para esas citocinas. Estas células ayudan a polarizar la respuesta inmune dependiendo de la naturaleza del ataque inmunológico (por ejemplo, virus versus bacteria extracelular versus bacteria intracelular versus helminto versus hongo versus protista). [ cita necesaria ]

Las células T h maduras expresan la proteína de superficie CD4 y se denominan células T CD4 + . Generalmente se considera que las células T CD4 + tienen una función predefinida como células T auxiliares dentro del sistema inmunológico . Por ejemplo, cuando una célula presentadora de antígeno muestra un antígeno peptídico en proteínas MHC de clase II , una célula CD4 + ayudará a esas células mediante una combinación de interacciones entre células (por ejemplo, CD40 (proteína) y CD40L ) y mediante citocinas .

Las células Th no son una entidad inmunológica monolítica porque son diversas en términos de función y su interacción con las células asociadas. En general, las células T maduras vírgenes son estimuladas por células presentadoras de antígenos profesionales para adquirir un módulo efector. Estos se definen por la presencia de un factor de transcripción que determina (o especifica el linaje) el linaje (también llamado regulador maestro , aunque el término ha sido criticado por ser demasiado reduccionista). [2] La pérdida de función en un linaje que especifica el factor de transcripción da como resultado la ausencia de la clase correspondiente de células T auxiliares, lo que puede ser devastador para la salud del huésped.

Activación de células T auxiliares ingenuas.

Activación de células B dependiente de células T, que muestra células TH2 (izquierda), células B (derecha) y varias moléculas de interacción de fabricación propia según Janeway et al, Immunologie (Berlín, 2002).

Después del desarrollo en el timo , estas células (denominadas emigrantes tímicos recientes (RTE)) salen del timo y se alojan en los órganos linfoides secundarios (SLO; bazo y ganglios linfáticos ). Es de destacar que sólo una minoría muy pequeña de células T sale del timo (las estimaciones suelen oscilar entre el 1 y el 5 %, pero algunos expertos consideran que incluso esto es generoso). [3] La maduración de RTE en SLO da como resultado la generación de células T vírgenes maduras (ingenuo significa que nunca han estado expuestas al antígeno al que están programadas para responder), pero las células T vírgenes ahora carecen o tienen una expresión regulada negativamente (reducida). de los marcadores de superficie relacionados con RTE, como CD31 , PTK7 , receptores del complemento 1 y 2 ( CR1 , CR2 ) y la producción de interleucina 8 (IL-8) . [4] [5] Como todas las células T, expresan el complejo receptor de células T - CD3 . El receptor de células T (TCR) consta de regiones constantes y variables. La región variable determina a qué antígeno puede responder la célula T. Las células T CD4 + tienen TCR con afinidad por el MHC de clase II , y el CD4 participa en la determinación de la afinidad por el MHC durante la maduración en el timo . Las proteínas MHC de clase II generalmente solo se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) profesionales. Las células presentadoras de antígenos profesionales son principalmente células dendríticas , macrófagos y células B , aunque las células dendríticas son el único grupo celular que expresa MHC Clase II de forma constitutiva (en todo momento). Algunas APC también unen antígenos nativos (o no procesados) a su superficie, como las células dendríticas foliculares (estas no son el mismo tipo de células que las células dendríticas del sistema inmunológico sino que tienen un origen no hematopoyético y, en general, carecen de MHC). Clase II, lo que significa que no son verdaderas células presentadoras de antígenos profesionales; sin embargo, las células dendríticas foliculares pueden adquirir proteínas MHC de Clase II a través de exosomas que se unen a ellas [6] . Las células T requieren que los antígenos se procesen en fragmentos cortos que forman epítopos lineales en el MHC de clase II (en el caso de las células T auxiliares porque expresan CD4) o en el MHC de clase I (en el caso de las células T citotóxicas que expresan CD8).). Los bolsillos de unión del MHC Clase II son flexibles con respecto a la longitud de los péptidos que contienen. Generalmente, hay 9 residuos de aminoácidos centrales con varios aminoácidos flanqueantes que forman una longitud de aproximadamente 12 a 16 aminoácidos en total [7] , pero se sabe que contienen hasta 25 aminoácidos. [8] En comparación, las proteínas MHC Clase I suelen tener entre 9 y 10 péptidos de largo. [9] La activación de células T vírgenes se explica comúnmente en términos del modelo de 3 señales, que se detalla a continuación. [10]

Activación (señal 1)

La presentación de antígeno estimula a las células T CD8+ y CD4+ vírgenes para que se conviertan en células CD8+ "citotóxicas" maduras y en células CD4+ "colaboradoras", respectivamente.

Durante una respuesta inmune, las células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés) profesionales endocitosan antígenos (generalmente bacterias o virus), que se procesan y luego viajan desde el sitio de la infección hasta los ganglios linfáticos . Normalmente, la APC responsable es una célula dendrítica. Si el antígeno expresa patrones moleculares apropiados (a veces conocido como señal 0), puede inducir la maduración de la célula dendrítica, lo que da como resultado una expresión mejorada de las moléculas coestimuladoras necesarias para activar las células T (ver señal 2) [11] y el MHC Clase II. [12] Una vez en los ganglios linfáticos, las APC comienzan a presentar péptidos antigénicos que están unidos al MHC de clase II, lo que permite que se activen las células T CD4 + que expresan los TCR específicos contra el complejo péptido/MHC. [ cita necesaria ]

Cuando una célula T h encuentra y reconoce el antígeno en una APC, el complejo TCR - CD3 se une fuertemente al complejo péptido-MHC presente en la superficie de las APC profesionales. CD4 , un correceptor del complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula MHC. Se estima que aproximadamente 50 de estas interacciones son necesarias para la activación de una célula T colaboradora y se ha observado que se forman conjuntos conocidos como microclusters entre los complejos TCR-CD3-CD4 de la célula T y las proteínas MHC Clase II de la célula dendrítica. en la zona de contacto. Cuando todos estos se juntan, el CD4 puede reclutar una quinasa llamada Lck que fosforila los motivos de activación basados ​​en tirosina de los inmunorreceptores (ITAM) presentes en las cadenas gamma, delta, épsilon y zeta de CD3. La proteína ZAP-70 puede unirse a estos ITAM fosforilados a través de su dominio SH2 y luego se fosforila, orquestando la señalización posterior necesaria para la activación de las células T. La activación de Lck está controlada por las acciones opuestas de CD45 y Csk . [13] CD45 activa Lck desfosforilando una tirosina en su cola C-terminal, mientras que Csk fosforila Lck en ese sitio. La pérdida de CD45 produce una forma de SCID porque la falta de activación de Lck impide la señalización adecuada de las células T. Las células T de memoria también hacen uso de esta vía y expresan niveles más altos de Lck y la función de Csk se inhibe en estas células. [14]

La unión del antígeno-MHC al complejo TCR y CD4 también puede ayudar a que la APC y las células T h se adhieran durante la activación de las células T h , pero la proteína integrina LFA-1 en las células T y la ICAM en las APC son las moléculas primarias. de adhesión en esta interacción celular. [ cita necesaria ]

Se desconoce qué papel desempeña la región extracelular relativamente voluminosa de CD45 durante las interacciones celulares, pero CD45 tiene varias isoformas que cambian de tamaño dependiendo del estado de activación y maduración de las células Th . Por ejemplo, CD45 se acorta en longitud después de la activación de Th ( CD45RA + a CD45RO + ), pero se desconoce si este cambio de longitud influye en la activación. Se ha propuesto que el CD45RA más grande puede disminuir la accesibilidad del receptor de células T para la molécula de antígeno-MHC, lo que requiere un aumento en la afinidad (y especificidad) de la célula T para la activación. Sin embargo, una vez que se ha producido la activación, CD45 se acorta, lo que permite interacciones más fáciles y activación como célula T auxiliar efectora. [ cita necesaria ]

Supervivencia (señal 2)

Habiendo recibido la primera señal TCR/CD3, la célula T vírgenes debe activar una segunda vía bioquímica independiente, conocida como Señal 2. Este paso de verificación es una medida protectora para garantizar que una célula T esté respondiendo a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la exposición inicial al antígeno, la célula T supone que es autorreactiva. Esto hace que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera a partir de los cambios bioquímicos desprotegidos de la Señal 1). Las células anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas señales están presentes más adelante. Generalmente se cree que estas células circulan por todo el cuerpo sin valor hasta que sufren apoptosis . [15]

La segunda señal implica una interacción entre CD28 en la célula T CD4 + y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las APC profesionales. Tanto CD80 como CD86 activan el receptor CD28. Estas proteínas también se conocen como moléculas coestimuladoras . [ cita necesaria ]

Aunque la etapa de verificación es necesaria para la activación de las células T auxiliares vírgenes, la importancia de esta etapa se demuestra mejor durante el mecanismo de activación similar de las células T citotóxicas CD8 + . Como las células T CD8 + vírgenes no tienen un verdadero sesgo hacia fuentes extrañas, estas células T deben confiar en la activación de CD28 para confirmar que reconocen un antígeno extraño (ya que CD80/CD86 solo se expresa mediante APC activas). CD28 juega un papel importante en la disminución del riesgo de autoinmunidad de las células T contra los antígenos del huésped. [ cita necesaria ]

Una vez que la célula T vírgenes tiene ambas vías activadas, los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 se alteran, lo que permite que la célula se active en lugar de sufrir anergia. La segunda señal queda entonces obsoleta; sólo la primera señal es necesaria para una futura activación. Esto también es válido para las células T de memoria, que son un ejemplo de inmunidad aprendida . Se producen respuestas más rápidas tras la reinfección porque las células T de memoria ya han sido confirmadas y pueden producir células efectoras mucho antes. [ cita necesaria ]

Diferenciación (señal 3)

Una vez que se completa la activación de dos señales, la célula T colaboradora (T h ) se permite proliferar . Lo logra liberando un potente factor de crecimiento de células T llamado interleucina 2 (IL-2) que actúa sobre sí mismo de forma autocrina . Las células T activadas también producen la subunidad alfa del receptor de IL-2 ( CD25 o IL-2R), lo que permite un receptor completamente funcional que puede unirse a la IL-2, lo que a su vez activa las vías de proliferación de las células T. [ cita necesaria ]

La secreción autocrina o paracrina de IL-2 puede unirse a esa misma célula Th o a las Th vecinas a través del IL-2R, impulsando así la proliferación y la expansión clonal. Las células T h que reciben señales de activación y proliferación se convertirán en células Th 0 (T auxiliares 0) que secretan IL-2, IL-4 e interferón gamma (IFN-γ). Las células Th 0 luego se diferenciarán en células Th 1 o Th 2 dependiendo del entorno de citoquinas . El IFN-γ impulsa la producción de células T h 1, mientras que la IL-10 y la IL-4 inhiben la producción de células T h 1. Por el contrario, la IL-4 impulsa la producción de células Th 2 y el IFN-γ inhibe las células T h 2. Estas citoquinas son pleiotrópicas y llevan a cabo muchas otras funciones de la respuesta inmune. [ cita necesaria ]

Función efectora

En 1991, tres grupos informaron haber descubierto CD154, que es la base molecular de la función auxiliar de las células T. Seth Lederman de la Universidad de Columbia generó un anticuerpo monoclonal murino, 5c8, que inhibía la función auxiliar de las células T dependientes del contacto en células humanas que caracterizaba la proteína de superficie de 32 kDa expresada transitoriamente en las células T CD4 + . [16] Richard Armitage de Immunex clonó un ADNc que codifica CD154 seleccionando una biblioteca de expresión con CD40-Ig. [17] Randolph Noelle de la Facultad de Medicina de Dartmouth generó un anticuerpo que se unía a una proteína de 39 kDa en las células T murinas e inhibía la función auxiliar. [18]

Determinación de la respuesta de las células T efectoras.

Las células T colaboradoras son capaces de influir en una variedad de células inmunitarias, y la respuesta de las células T generada (incluidas las señales extracelulares como las citoquinas ) puede ser esencial para un resultado exitoso de la infección. Para ser efectivas, las células T colaboradoras deben determinar qué citoquinas permitirán que el sistema inmunológico sea más útil o beneficioso para el huésped. Comprender exactamente cómo responden las células T auxiliares a los desafíos inmunológicos es actualmente de gran interés en inmunología , porque ese conocimiento puede ser muy útil en el tratamiento de enfermedades y en el aumento de la eficacia de la vacunación . [ cita necesaria ]

Modelo T h 1/T h 2

Las células T auxiliares en proliferación que se convierten en células T efectoras se diferencian en dos subtipos principales de células conocidas como células T h 1 y Th 2 (también conocidas como células T auxiliares tipo 1 y tipo 2, respectivamente).

Las células auxiliares Th 1 conducen a una mayor respuesta mediada por células (principalmente por macrófagos y células T citotóxicas ), [19] típicamente contra bacterias intracelulares y protozoos. Son desencadenadas por la citocina polarizante IL-12 y sus citocinas efectoras son IFN-γ e IL-2. Las principales células efectoras de la inmunidad Th 1 son los macrófagos, así como las células T CD8, las células B IgG y las células T CD4 IFN-γ. Los factores clave de transcripción T h 1 son STAT4 y T-bet. El IFN-γ secretado por las células T CD4 puede activar los macrófagos para fagocitar y digerir bacterias y protozoos intracelulares. Además, el IFN-γ puede activar iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) para producir radicales libres de óxido nítrico para matar directamente bacterias y protozoos intracelulares. La sobreactivación de Th 1 contra los autoantígenos provocará una reacción de hipersensibilidad de tipo IV o de tipo retardado. La reacción a la tuberculina y la diabetes tipo 1 pertenecen a esta categoría de autoinmunidad. [20]

Las células auxiliares Th 2 conducen a una respuesta inmune humoral , [19] típicamente contra parásitos extracelulares como los helmintos . Son desencadenadas por las citocinas polarizadoras IL-4 e IL-2, y sus citocinas efectoras son IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e IL-25. Las principales células efectoras son los eosinófilos, basófilos y mastocitos, así como las células B y las células T CD4 IL-4/IL-5. Los factores clave de transcripción Th2 son STAT6 y GATA3 . [21] IL-4 es la citocina de retroalimentación positiva para la diferenciación de células Th 2 . Además, la IL-4 estimula a las células B para que produzcan anticuerpos IgE, que a su vez estimulan a los mastocitos para que liberen histamina , serotonina y leucotrienos para provocar broncoconstricción, peristaltismo intestinal y acidificación del líquido gástrico para expulsar helmintos. La IL-5 de las células T CD4 activará los eosinófilos para atacar a los helmintos. IL-10 suprime la diferenciación de las células Th 1 y la función de las células dendríticas. La sobreactivación de Th 2 contra el antígeno provocará hipersensibilidad de tipo I , que es una reacción alérgica mediada por IgE. A esta categoría de sobreactivación pertenecen la rinitis alérgica, la dermatitis atópica y el asma. [20] Además de expresar diferentes citocinas, las células Th 2 también se diferencian de las células Th 1 en los glicanos de su superficie celular (oligosacáridos), lo que las hace menos susceptibles a algunos inductores de la muerte celular. [22] [23]

Modelo T h 1/T h 2 para células T colaboradoras. Un antígeno es ingerido y procesado por una APC . Presenta fragmentos de éste a las células T. La superior, Th 0 , es una célula T colaboradora. El fragmento le es presentado por MHC2 . [24] IFN-γ, interferón γ ; TGF-β, factor de crecimiento transformante β ; mø, macrófago ; IL-2, interleucina 2 ; IL-4, interleucina 4

Si bien sabemos acerca de los tipos de patrones de citoquinas que las células T auxiliares tienden a producir, entendemos menos acerca de cómo se deciden los patrones en sí. Diversas pruebas sugieren que el tipo de APC que presenta el antígeno a la célula T tiene una influencia importante en su perfil. Otra evidencia sugiere que la concentración de antígeno presentada a la célula T durante la activación primaria influye en su elección. La presencia de algunas citocinas (como las mencionadas anteriormente) también influirá en la respuesta que eventualmente se generará, pero nuestra comprensión no está ni cerca de ser completa.

T h 17 células auxiliares

Las células auxiliares Th 17 son un subconjunto de células T auxiliares distintas desde el punto de vista del desarrollo de los linajes Th 1 y Th 2 . Las células Th 17 producen interleucina 17 (IL-17), una sustancia proinflamatoria, así como interleucinas 21 y 22 . [26] Esto significa que las células Th 17 son especialmente buenas para combatir patógenos extracelulares [26] y hongos, particularmente durante la inmunidad mucocutánea contra Candida spp. [27]

Células auxiliares THαβ

Las células auxiliares THαβ proporcionan al huésped inmunidad contra los virus. Su diferenciación es provocada por IFN α/β o IL-10 . Su citocina efectora clave es la IL-10. Sus principales células efectoras son las células NK , así como las células T CD8, las células B IgG y las células T CD4 IL-10. Los factores clave de transcripción THαβ son STAT1 y STAT3, así como los IRF. La IL-10 de las células T CD4 activa la ADCC de las células NK para hacer apoptosis de las células infectadas por el virus e inducir la fragmentación del ADN del huésped y del virus. El IFN alfa/beta puede suprimir la transcripción para evitar la replicación y transmisión del virus. La sobreactivación de THαβ contra el autoantígeno provocará hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpos tipo 2. A esta categoría pertenece la miastenia gravis o la enfermedad de Graves . [28]

Limitaciones del modelo T h 1/T h 2

Las interacciones entre citoquinas del modelo Th 1 /T h 2 pueden ser más complicadas en algunos animales. Por ejemplo, la citocina Th 2 IL -10 inhibe la producción de citocinas de ambos subconjuntos de Th 2 en humanos. La IL-10 humana (hIL-10) suprime la proliferación y la producción de citoquinas de todas las células T y la actividad de los macrófagos, pero continúa estimulando las células plasmáticas , asegurando que la producción de anticuerpos aún se produzca. Como tal, no se cree que hIL-10 promueva realmente la respuesta Th 2 en humanos, pero actúa para prevenir la sobreestimulación de las células T auxiliares y al mismo tiempo maximiza la producción de anticuerpos . [ cita necesaria ]

También existen otros tipos de células T que pueden influir en la expresión y activación de las células T colaboradoras, como las células T reguladoras naturales, junto con perfiles de citoquinas menos comunes , como el subconjunto Th 3 de células T colaboradoras. Términos como "regulador" y "supresión" se han vuelto ambiguos después del descubrimiento de que las células T CD4 + auxiliares también son capaces de regular (y suprimir) sus propias respuestas fuera de las células T reguladoras dedicadas. [ cita necesaria ]

Una diferencia importante entre las células T reguladoras y las células T efectoras es que las células T reguladoras generalmente sirven para modular y desactivar la respuesta inmune, mientras que los grupos de células T efectoras generalmente comienzan con citocinas promotoras del sistema inmunológico y luego cambian a citocinas inhibidoras más adelante en su ciclo de vida. Esta última es una característica de las células Th 3 , que se transforman en un subconjunto regulador después de su activación inicial y producción de citoquinas. [ cita necesaria ]

Tanto las células T reguladoras como las células Th 3 producen la citocina factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e IL-10. Ambas citocinas inhiben las células T colaboradoras; El TGF-β suprime la actividad de la mayor parte del sistema inmunológico. Existe evidencia que sugiere que el TGF-β puede no suprimir las células Th2 activadas con tanta eficacia como podría suprimir las células vírgenes, pero normalmente no se considera una citocina Th2. [ cita necesaria ]

La nueva caracterización de otro subtipo T colaborador, las células T colaboradoras 17 (T h 17) [29] ha arrojado más dudas sobre el modelo básico Th 1 /T h 2. Estas células productoras de IL-17 se describieron inicialmente como una población patógena implicada en la autoinmunidad, pero ahora se cree que tienen sus propias funciones efectoras y reguladoras distintas. Es de destacar que algunas pruebas sugieren que la plasticidad funcional es una capacidad intrínseca de las células T colaboradoras. De hecho, un estudio en ratones demostró que las células Th 17 se transforman en células Th 1 in vivo . [30] Un estudio posterior demostró además que la plasticidad extensa de las células T colaboradoras también es prominente en los humanos. [31]

Muchas de las citoquinas en este artículo también son expresadas por otras células inmunes (ver citoquinas individuales para más detalles), y cada vez está más claro que si bien el modelo original Th 1 /T h 2 es esclarecedor y da una idea de las funciones de la T auxiliar células, es demasiado simple definir su función o acciones completas. Algunos inmunólogos cuestionan completamente el modelo, ya que algunos estudios in vivo sugieren que las células T auxiliares individuales generalmente no coinciden con los perfiles de citocinas específicos del modelo Th , y muchas células expresan citocinas de ambos perfiles. [32] Dicho esto, el modelo Th todavía ha desempeñado un papel importante en el desarrollo de nuestra comprensión de las funciones y el comportamiento de las células T auxiliares y las citoquinas que producen durante una respuesta inmune.

Los estudios de Stockinger et al. reveló que puede existir otro subconjunto de T helper. Se afirma que las células Th9 son un subconjunto de células T productoras de IL9 ( interleucina 9 ) centradas en defender las infecciones por helmintos . [33]

Célula T de memoria

Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos de memoria efectora o central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular. [34] Las células T de memoria central residen en los ganglios linfáticos, mientras que las células T de memoria efectoras carecen de los receptores del receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y de L-selectina (CD62L), lo que les impide viajar a los ganglios linfáticos.

Ahora se sabe que existen poblaciones adicionales de células T de memoria. Estos incluyen células T de memoria residentes en tejidos (Trm) y células T de memoria virtual. [35] El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que son de larga vida y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al encontrar su antígeno afín. Mediante este mecanismo proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente.

Papel en la enfermedad

Teniendo en cuenta el papel diverso e importante que desempeñan las células T auxiliares en el sistema inmunológico, no es sorprendente que estas células a menudo influyan en la respuesta inmune contra las enfermedades. Ocasionalmente también generan respuestas no beneficiosas. En muy raras ocasiones, la respuesta de las células T colaboradoras podría provocar la muerte del huésped. [ cita necesaria ]

Inmunidad antitumoral

Hipersensibilidad

El sistema inmunológico debe lograr un equilibrio de sensibilidad para responder a antígenos extraños sin responder a los antígenos del propio huésped. Cuando el sistema inmunológico responde a niveles muy bajos de antígeno a los que normalmente no debería responder, se produce una respuesta de hipersensibilidad . Se cree que la hipersensibilidad es la causa de la alergia y de algunas enfermedades autoinmunes .

Las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en cuatro tipos:

Otras hipersensibilidades celulares incluyen enfermedades autoinmunes mediadas por células T citotóxicas y un fenómeno similar; rechazo del trasplante . Se necesitan células T auxiliares para impulsar el desarrollo de estas enfermedades. Para crear suficientes células T asesinas autorreactivas , se debe producir interleucina-2 , que es suministrada por las células T CD4 + . Las células T CD4 + también pueden estimular células como las células asesinas naturales y los macrófagos a través de citocinas como el interferón gamma , lo que estimula a estas células citotóxicas a matar células huésped en determinadas circunstancias.

El mecanismo que utilizan las células T asesinas durante la autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contra los virus , y algunos virus han sido acusados ​​de causar enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1 . La enfermedad celular autoinmune ocurre porque los sistemas de reconocimiento de antígenos del huésped fallan y el sistema inmunológico cree, por error, que un antígeno del huésped es extraño. Como resultado, las células T CD8 + tratan a la célula huésped que presenta ese antígeno como si estuviera infectada y luego destruyen todas las células huésped (o en el caso de rechazo del trasplante, el órgano trasplantado) que expresan ese antígeno.

Parte de esta sección es una simplificación. Muchas enfermedades autoinmunes son más complejas. Un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide , en la que se sabe que tanto los anticuerpos como las células inmunitarias desempeñan un papel en la patología. En general, no se comprende bien la inmunología de la mayoría de las enfermedades autoinmunes.

infección por VIH

Quizás el mejor ejemplo de la importancia de las células T CD4 + se demuestra con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH se dirige principalmente a las células T CD4 + linfoides , pero puede infectar otras células que expresan CD4, como los macrófagos y las células dendríticas (ambos grupos expresan CD4 en niveles bajos). [ cita necesaria ]

Se ha propuesto que durante la fase asintomática de la infección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente baja hacia las células T (y tiene una mayor afinidad por los macrófagos), lo que resulta en una tasa de destrucción lenta de las células T CD4 + por parte del sistema inmunológico. . [ cita necesaria ] Esto se compensa inicialmente mediante la producción de nuevas células T auxiliares del timo (originalmente de la médula ósea ). Sin embargo, una vez que el virus se vuelve linfotrópico (o T-trópico), comienza a infectar células T CD4 + de manera mucho más eficiente (probablemente debido a un cambio en los correceptores a los que se une durante la infección) y el sistema inmunológico se ve abrumado. Los estudios sugieren que sólo ~5% de las células T CD4 derivadas de linfoides a las que se dirige el VIH son permisivas y se infectan productivamente con el virus. Más del 95% de las células T CD4 que mueren están en reposo y no pueden soportar una infección productiva. Estas células sufren una infección abortiva con VIH. [36] La muerte celular se desencadena cuando la célula huésped detecta intermediarios extraños del ADN del VIH e inicia una vía de muerte suicida en un intento de proteger al huésped, lo que lleva a la activación de la caspasa-1 en los inflamasomas , provocando así piroptosis (una forma altamente inflamatoria de enfermedad celular programada). muerte). [37] [38] [39]

En este punto, sobreviene una inflamación crónica y los niveles funcionales de células T CD4 + comienzan a disminuir, eventualmente hasta un punto en el que la población de células T CD4 + es demasiado pequeña para reconocer toda la gama de antígenos que potencialmente podrían detectarse. El agotamiento de las células T CD4 y el desarrollo de inflamación crónica son procesos característicos de la patogénesis del VIH que impulsan la progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las células T CD4 agotadas hasta un recuento celular de menos de 200 células/μL en la sangre durante el SIDA permiten que varios patógenos escapen al reconocimiento de las células T, lo que permite que las infecciones oportunistas que normalmente provocarían una respuesta de las células T auxiliares eviten el sistema inmunológico. [40] Si bien estas situaciones de derivación completa solo ocurren cuando la respuesta de las células T auxiliares es absolutamente necesaria para eliminar la infección, la mayoría de las infecciones aumentan en gravedad y/o duración porque las células T auxiliares del sistema inmunológico proporcionan una respuesta inmune menos eficiente.

Dos componentes del sistema inmunológico se ven particularmente afectados en el SIDA, debido a su dependencia de las células T CD4 + :

  1. Las células T CD8 + no se estimulan con tanta eficacia durante la etapa de SIDA de la infección por VIH, lo que hace que los pacientes con SIDA sean muy susceptibles a la mayoría de los virus, incluido el propio VIH. Esta disminución en la destrucción de las células T CD4 + da como resultado que el virus se produzca durante un período más prolongado (las células T CD4 + infectadas no mueren tan rápidamente), lo que aumenta la proliferación del virus y acelera el desarrollo de la enfermedad.
  2. El cambio de clase de anticuerpo disminuye significativamente una vez que falla la función de las células T colaboradoras. El sistema inmunológico pierde su capacidad de mejorar la afinidad de sus anticuerpos y es incapaz de generar células B que puedan producir grupos de anticuerpos como IgG e IgA . Estos efectos se deben principalmente a la pérdida de cualquier célula T colaboradora que pueda interactuar correctamente con el linfocito B. Otro síntoma del SIDA es la reducción de los niveles de anticuerpos debido a una disminución de las citoquinas T h 2 (y menos interacciones de las células T colaboradoras). Todas estas complicaciones dan como resultado una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas agresivas, especialmente en áreas del cuerpo a las que los anticuerpos IgM no pueden acceder .

Si el paciente no responde (o no recibe) el tratamiento contra el VIH , normalmente sucumbirá a cánceres o infecciones; el sistema inmunológico finalmente llega a un punto en el que ya no está lo suficientemente coordinado o estimulado para hacer frente a la enfermedad.

La inhibición de la expansión de las células T CD4 durante la infección por VIH puede ocurrir debido a la translocación microbiana de forma dependiente de IL-10. La activación de PD-1 expresado en monocitos activados por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10, que inhibe la función de las células T CD4. [41]

COVID-19

En la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19), los recuentos de células B , células asesinas naturales y linfocitos totales disminuyen, pero tanto las células CD4 + como las CD8 + disminuyen en un grado mucho mayor. [42] Lo que indica que el SARS-Cov-2 ataca a las células CD4 + durante la infección. Los niveles bajos de CD4 + predijeron una mayor probabilidad de ingreso a la unidad de cuidados intensivos , y el recuento de células CD4 + fue el único parámetro que predijo el tiempo de eliminación del ARN viral . [42] A pesar de los niveles reducidos de CD4 + , los pacientes con COVID-19 con enfermedad grave tenían niveles más altos de células Th 1 CD4 + que los pacientes con enfermedad moderada. [43]

Ver también

Referencias

  1. ^ Burren OS, Rubio García A, Javierre BM, Rainbow DB, Cairns J, Cooper NJ, et al. (septiembre de 2017). "Los contactos de cromosomas en células T activadas identifican genes candidatos a enfermedades autoinmunes". Biología del genoma . 18 (1): 165. doi : 10.1186/s13059-017-1285-0 . PMC  5584004 . PMID  28870212.
  2. ^ Oestreich KJ, Weinmann AS (noviembre de 2012). "¿Reguladores maestros o que especifican el linaje? Cambio de puntos de vista sobre los factores de transcripción de las células T CD4 +". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 12 (11): 799–804. doi :10.1038/nri3321. PMC 3584691 . PMID  23059426. 
  3. ^ Fink PJ (21 de marzo de 2013). "La biología de los emigrantes tímicos recientes". Revista Anual de Inmunología . 31 (1): 31–50. doi :10.1146/annurev-immunol-032712-100010. PMID  23121398.
  4. ^ van den Broek T, Borghans JA, van Wijk F (junio de 2018). "El espectro completo de células T humanas vírgenes". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 18 (6): 363–373. doi :10.1038/s41577-018-0001-y. PMID  29520044. S2CID  3736563.
  5. ^ van den Broek T, Delemarre EM, Janssen WJ, Nievelstein RA, Broen JC, Tesselaar K, et al. (Marzo de 2016). "La timectomía neonatal revela diferenciación y plasticidad dentro de las células T humanas vírgenes". La Revista de Investigación Clínica . 126 (3): 1126-1136. doi :10.1172/JCI84997. PMC 4767338 . PMID  26901814. 
  6. ^ Roche PA, Furuta K (abril de 2015). "Los entresijos del procesamiento y presentación de antígenos mediados por MHC clase II". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 15 (4): 203–216. doi :10.1038/nri3818. PMC 6314495 . PMID  25720354. 
  7. ^ Unanue ER, Turk V, Neefjes J (mayo de 2016). "Variaciones en el procesamiento y presentación del antígeno MHC clase II en la salud y la enfermedad". Revista Anual de Inmunología . 34 (1): 265–297. doi :10.1146/annurev-immunol-041015-055420. PMID  26907214.
  8. ^ Wieczorek M, Abualrous ET, Sticht J, Álvaro-Benito M, Stolzenberg S, Noé F, Freund C (17 de marzo de 2017). "Proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y MHC clase II: plasticidad conformacional en la presentación de antígenos". Fronteras en Inmunología . 8 : 292. doi : 10.3389/fimmu.2017.00292 . PMC 5355494 . PMID  28367149. 
  9. ^ Trolle T, McMurtrey CP, Sidney J, Bardet W, Osborn SC, Kaever T, et al. (febrero de 2016). "La distribución de longitud de los epítopos de células T restringidos de clase I está determinada tanto por el suministro de péptidos como por la preferencia de unión específica del alelo MHC". Revista de Inmunología . 196 (4): 1480-1487. doi :10.4049/jimmunol.1501721. PMC 4744552 . PMID  26783342. 
  10. ^ Murphy K (2017). Inmunobiología de Janeway . Ciencia de la guirnalda. ISBN 978-0-8153-4551-0. OCLC  1020120603.
  11. ^ Guy B (julio de 2007). "La combinación perfecta: avances recientes en la investigación de adyuvantes". Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 5 (7): 505–517. doi :10.1038/nrmicro1681. PMID  17558426. S2CID  25647540.
  12. ^ Martillo GE, Ma A (21 de marzo de 2013). "Control molecular de la maduración de las células dendríticas en estado estacionario y la homeostasis inmune". Revista Anual de Inmunología . 31 (1): 743–791. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-074929. PMC 4091962 . PMID  23330953. 
  13. ^ Zamoyska R (septiembre de 2007). "¿Por qué hay tanto CD45 en las células T?". Inmunidad . 27 (3): 421–423. doi : 10.1016/j.immuni.2007.08.009 . PMID  17892852.
  14. ^ Courtney AH, Shvets AA, Lu W, Griffante G, Mollenauer M, Horkova V, et al. (octubre de 2019). "CD45 funciona como guardián de la señalización en las células T". Señalización científica . 12 (604): eaaw8151. doi : 10.1126/scisignal.aaw8151. PMC 6948007 . PMID  31641081. 
  15. ^ Elmore S (junio de 2007). "Apoptosis: una revisión de la muerte celular programada". Patología Toxicológica . 35 (4): 495–516. doi :10.1080/01926230701320337. PMC 2117903 . PMID  17562483. 
  16. ^ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (abril de 1992). "Identificación de una nueva proteína de superficie en células T CD4 + activadas que induce la diferenciación de células B dependiente del contacto (ayuda)". La Revista de Medicina Experimental . 175 (4): 1091-1101. doi :10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166 . PMID  1348081. 
  17. ^ Armitage RJ, Fanslow WC, Strockbine L, Sato TA, Clifford KN, Macduff BM, et al. (mayo de 1992). "Caracterización molecular y biológica de un ligando murino para CD40". Naturaleza . 357 (6373): 80–82. Código Bib :1992Natur.357...80A. doi :10.1038/357080a0. PMID  1374165. S2CID  4336943.
  18. ^ Noelle RJ, Roy M, Shepherd DM, Stamenkovic I, Ledbetter JA, Aruffo A (julio de 1992). "Una proteína de 39 kDa en las células T auxiliares activadas se une a CD40 y transduce la señal para la activación afín de las células B". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (14): 6550–6554. Código bibliográfico : 1992PNAS...89.6550N. doi : 10.1073/pnas.89.14.6550 . PMC 49539 . PMID  1378631. 
  19. ^ ab Belizário JE, Brandão W, Rossato C, Peron JP (2016). "Regulación tímica y posttímica de los destinos del linaje de células T CD4 (+) ingenuas en modelos humanos y de ratones". Mediadores de la Inflamación . 2016 : 9523628. doi : 10.1155/2016/9523628 . PMC 4904118 . PMID  27313405. 
  20. ^ abc Zhu J, Paul WE (septiembre de 2008). "Células T CD4: destinos, funciones y fallas". Sangre . 112 (5): 1557-1569. doi : 10.1182/sangre-2008-05-078154. PMC 2518872 . PMID  18725574. 
  21. ^ Wan YY (junio de 2014). "GATA3: un maestro en muchos oficios en regulación inmune". Tendencias en Inmunología . 35 (6): 233–242. doi :10.1016/j.it.2014.04.002. PMC 4045638 . PMID  24786134. 
  22. ^ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, et al. (febrero de 2015). "Glicanos en el sistema inmunológico y la teoría de la autoinmunidad de los glicanos alterados: una revisión crítica". Revista de autoinmunidad . 57 (6): 1–13. doi :10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844 . PMID  25578468. 
  23. ^ Toscano MA, Bianco GA, Ilarregui JM, Croci DO, Correale J, Hernandez JD, et al. (Agosto de 2007). "La glicosilación diferencial de las células efectoras TH1, TH2 y TH-17 regula selectivamente la susceptibilidad a la muerte celular". Inmunología de la naturaleza . 8 (8): 825–834. doi :10.1038/ni1482. PMID  17589510. S2CID  41286571.
  24. ^ Sonó HP, Dale MM, Riter JM, Moore PK (2003). Farmacología . Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.Página 223
  25. ^ Saraiva M, Christensen JR, Veldhoen M, Murphy TL, Murphy KM, O'Garra A (agosto de 2009). "La producción de interleucina-10 por las células Th1 requiere el factor de transcripción STAT4 inducido por interleucina-12 y la activación de la quinasa ERK MAP mediante una dosis alta de antígeno". Inmunidad . 31 (2): 209–219. doi :10.1016/j.immuni.2009.05.012. PMC 2791889 . PMID  19646904. 
  26. ^ ab Guglani L, Khader SA (2010). "Citocinas Th17 en la inmunidad y la inflamación de las mucosas". Opinión actual en VIH y SIDA . 5 (2): 120–127. doi :10.1097/COH.0b013e328335c2f6. PMC 2892849 . PMID  20543588. 
  27. ^ Tangye SG, Puel A (2023). "El eje Th17 / IL-17 y la defensa del huésped contra las infecciones por hongos". Revista de Alergia e Inmunología Clínica: En la práctica . 11 (6): 1624-1634. doi :10.1016/j.jaip.2023.04.015. PMID  37116791. S2CID  258380150.
  28. ^ Hu W (2007). Análisis de microarrays de perfiles de expresión génica de PBMC después de la infección por malaria por Plasmodium falciparum (tesis doctoral). Universidad Johns Hopkins.
  29. ^ Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, Turner H, Murphy TL, Murphy KM, Weaver CT (noviembre de 2005). "Las células T efectoras CD4 + productoras de interleucina 17 se desarrollan a través de un linaje distinto de los linajes T auxiliares tipo 1 y 2". Inmunología de la naturaleza . 6 (11): 1123-1132. doi :10.1038/ni1254. PMID  16200070. S2CID  11717696.
  30. ^ Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, Hornsby E, Li Y, Cua DJ y col. (Marzo de 2011). "Mapeo del destino de las células T productoras de IL-17 en respuestas inflamatorias". Inmunología de la naturaleza . 12 (3): 255–263. doi :10.1038/ni.1993. PMC 3040235 . PMID  21278737. 
  31. ^ Larsen M, Arnaud L, Hié M, Parizot C, Dorgham K, Shoukry M, et al. (Septiembre de 2011). "La agrupación multiparámetro delinea poblaciones heterogéneas de productores de células T humanas IL-17 y/o IL-22 que comparten especificidades antigénicas con otros subconjuntos de células T". Revista europea de inmunología . 41 (9). UPMC Paris 06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) UMR-S 945: 2596–2605. doi : 10.1002/eji.201041131 . PMID  21688259. S2CID  24092508.
  32. ^ Nakayamada S, Takahashi H, Kanno Y, O'Shea JJ (junio de 2012). "Diversidad y plasticidad de las células T auxiliares". Opinión actual en inmunología . 24 (3): 297–302. doi :10.1016/j.coi.2012.01.014. PMC 3383341 . PMID  22341735. 
  33. ^ Tato CM, Cua DJ (diciembre de 2008). "Estilos de vida alternativos de las células T". Nat Inmunol . 9 (12): 1323–5. doi :10.1038/ni1208-1323. PMID  19008928. S2CID  6691974.
  34. ^ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (octubre de 1999). "Dos subconjuntos de linfocitos T de memoria con distintos potenciales de localización y funciones efectoras". Naturaleza . 401 (6754): 708–712. Código Bib :1999Natur.401..708S. doi :10.1038/44385. PMID  10537110. S2CID  4378970.
  35. ^ Marusina AI, Ono Y, Merleev AA, Shimoda M, Ogawa H, Wang EA y col. (febrero de 2017). "Memoria virtual CD4 +: las células T sin antígeno residen en los compartimentos de las células T vírgenes, reguladoras y de memoria en frecuencias similares, implicaciones para la autoinmunidad". Revista de autoinmunidad . 77 (2): 76–88. doi :10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671 . PMID  27894837. 
  36. ^ Doitsh G, Cavrois M, Lassen KG, Zepeda O, Yang Z, Santiago ML, et al. (noviembre de 2010). "La infección por VIH abortiva media el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación en el tejido linfoide humano". Celúla . 143 (5): 789–801. doi :10.1016/j.cell.2010.11.001. PMC 3026834 . PMID  21111238. 
  37. ^ Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. (Enero 2014). "La muerte celular por piroptosis impulsa el agotamiento de las células T CD4 en la infección por VIH-1". Naturaleza . 505 (7484): 509–514. Código Bib :2014Natur.505..509D. doi : 10.1038/naturaleza12940. PMC 4047036 . PMID  24356306. 
  38. ^ Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC (enero de 2014). "Se requiere el sensor de ADN IFI16 para la muerte de células T linfoides CD4 infectadas abortivamente con VIH". Ciencia . 343 (6169): 428–432. Código Bib : 2014 Ciencia... 343.. 428M. doi : 10.1126/ciencia.1243640. PMC 3976200 . PMID  24356113. 
  39. ^ Zhang C, Song JW, Huang HH, Fan X, Huang L, Deng JN y otros. (Marzo de 2021). "El inflamasoma NLRP3 induce la pérdida de células T CD4 + en pacientes con infección crónica por VIH-1". La Revista de Investigación Clínica . 131 (6). doi : 10.1172/JCI138861 . PMC 7954596 . PMID  33720048. 
  40. ^ "Recuento de CD4". www.aids.gov . Archivado desde el original el 15 de abril de 2015 . Consultado el 30 de abril de 2015 .
  41. ^ Dijo EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, et al. (Abril de 2010). "La producción de interleucina-10 inducida por la muerte programada 1 por parte de los monocitos altera la activación de las células T CD4 + durante la infección por VIH". Medicina de la Naturaleza . 16 (4): 452–459. doi :10.1038/nm.2106. PMC 4229134 . PMID  20208540. 
  42. ^ ab Huang W, Berube J, McNamara M, Saksena S, Hartman M, Arshad T, et al. (agosto de 2020). "Recuento de subconjuntos de linfocitos en pacientes con COVID-19: un metanálisis". Citometría. Parte A. 97 (8): 772–776. doi :10.1002/cyto.a.24172. PMC 7323417 . PMID  32542842. 
  43. ^ Perlman S (agosto de 2020). "El COVID-19 plantea un enigma para el sistema inmunológico". Naturaleza . 584 (7821): 345–346. doi : 10.1038/d41586-020-02379-1 . PMID  32807916.

Otras lecturas

enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con las células T colaboradoras .