Subpoblación de células CD4+T
En biología celular , las células T 9 (células T auxiliares de tipo 9, CD4+IL-9+IL-13−IFNγ − ) son una subpoblación de células T CD4+ que producen interleucina-9 (IL-9). Desempeñan un papel en la defensa contra las infecciones por helmintos , en las respuestas alérgicas , en la autoinmunidad y en la supresión tumoral.
Caracterización
Las células TH 9 se caracterizan por su expresión en la superficie celular de CD4 y CCR6 y la falta de CCR4. Además, se definen por su alta secreción de interleucina -9 . [1] Además de IL-9, las células TH 9 también producen IL-10 e IL-21 . Sin embargo, sus funciones en las células TH 9 aún no están claras. [2]
Diferenciación
Las células Th9 pueden diferenciarse a partir de linfocitos T ingenuos o por un cambio de las células Th2 . [3] [4] Hay varias citocinas, factores de transcripción y otras moléculas que tienen un papel en la diferenciación de Th9 .
Citocinas en la diferenciación
Las citocinas desempeñan un papel importante en el desarrollo de las células TH9 . Hay muchas citocinas que influyen en la diferenciación de las células TH9 y en su producción de IL-9, pero la IL-4 y el TGF-β son indispensables para su desarrollo y polarización.
La IL-4 y el TGF-β son necesarios para que los linfocitos T vírgenes se diferencien en células TH 9. [ 3] [4] mientras que el TGF-β solo puede convertir las células TH 2 en células TH 9. [ 5] [6]
La IL-2 es fundamental para la producción de interleucina-9 por las células TH9 . [7] [8]
La IL-1 puede inducir IL-9 en algunos casos, y la IL-33 puede inducir IL-9 en las células T en general. [9] Generalmente, los miembros de la familia IL-1 mejoran la expresión del gen Il9 . [10]
IL-25 también induce la producción de IL-9 in vivo. [11]
El desarrollo de las células TH9 requiere una señalización equilibrada de citocinas para su establecimiento. [12] Todas las citocinas mencionadas luego envían señales a través de factores de transcripción específicos, que luego son necesarios para una polarización de TH9 .
Factores de transcripción en la diferenciación
STAT6 , IRF4 y GATA3 son absolutamente necesarios parael desarrollo de células TH9 [13] [14] y otros como PU.1, BATF , NF-κB , NFAT1, STAT5 y AP-1 contribuyen alcompromiso de la subpoblación TH9 y a la producción de IL-9 .
STAT6 se activa mediante la señalización a través del receptor IL-4. [15] Una vez activado, el STAT6 fosforilado media la transcripción de Gata3 e Irf4, que son ambos necesarios para la polarización de las células TH 9. [ 16] [17] STAT6 reprime la expresión de los factores de transcripción T-bet y Foxp3 en las células TH 9 , que normalmente bloquean la producción de IL-9. [14]
GATA-3 en el desarrollo de células T 9 reprime el factor de transcripción FOXP3 , que de otra manera permitiría el desarrollo de otras subpoblaciones de células T colaboradoras. [14]
IRF4 se une al promotor del gen Il-9 en las células TH 9 y depende de STAT6. [14]
También se ha demostrado que BATF se une al promotor del gen Il-9 y activa la transcripción del gen Il-9 . [14]
PU.1 actúa uniéndose directamente al promotor del gen Il-9 y atrayendo enzimas modificadoras de la cromatina que refuerzan la transcripción del gen Il9 . [5] [2]
NF-κB y NFAT1 son necesarios para la producción de interleucina-9 inducida por TCR por las células TH 9. [ 18]
STAT5 , factor descendente de IL-2, induce la producción de IL-9 en las células TH9 . STAT5 se une directamente al promotor del gen IL-9 , aunque aún no se ha determinado la importancia de esta vía para el desarrollo de TH9 in vitro e in vivo . [19] [20]
Moléculas con efectos reguladores
Un número de moléculas mejora o reduce la producción de IL-9 y contribuye al desarrollo de TH9 , como:
Activina A que puede sustituir completamente el papel de TGF-β en las células TH 9 , [21] luego Jagged2 , ligando de muerte celular programada (PD-L2), ciclooxigenasa (COX)-2, 1,25-dihidroxivitamina D3 , péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 4 ( TNFRSF4 u OX40) y linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). [22] [11] [6] [23] [24] [25] [26] [27]
Funciones fisiológicas
La principal función fisiológica de las células TH 9 , aunque poco definida, es la defensa contra infecciones helmínticas. [28] Esto probablemente está mediado por la producción local y/o sistémica de interleucina-9, así como por la supervivencia promovida de otros leucocitos antiparasitarios, incluidos mastocitos, eosinófilos y basófilos. [29]
Las células Th9 también han mostrado actividad pro y antitumoral, dependiendo del tipo de cáncer. [29] Se ha demostrado que inhiben el crecimiento de células de melanoma , [30] [31] aumentan los linfocitos antitumorales y reducen drásticamente la masa tumoral y la gravedad de la enfermedad. [29] Por otro lado, los pacientes que sufren carcinoma hepatocelular con alta infiltración de Th9 tuvieron un período de supervivencia libre de enfermedad más corto después de la resección quirúrgica. [32]
Funciones fisiopatológicas
Las células TH9 parecen estar relacionadas con muchos procesos fisiopatológicos. Su función exacta no se conoce bien, ya que parecen tener un efecto pleiotrópico y parecen depender en gran medida del entorno de citocinas local y sistémico .
Alergias
Las células T H 9 están presentes en la sangre periférica de los pacientes alérgicos, mientras que esta población es rara en personas no alérgicas. [22] Pocos estudios han informado correlaciones claras de IL-9 in vivo con la concentración sérica de IgE. Los porcentajes de células T secretoras de IL-9 de pacientes atópicos también se correlacionaron con la IgE sérica en adultos con asma . [22]
Dos estudios demostraron que las células TH 9 transferidas provocan una inflamación alérgica en el pulmón. [16] También se observó que las células TH 9 pueden promover la inflamación intestinal y del sistema nervioso central. [33]
Asma
Las células TH9 están fuertemente vinculadas al asma dada su presencia en los ganglios linfáticos de drenaje y las vías respiratorias. [29] Se ha demostrado que la IL-9 derivada de TH9
exacerba la respuesta inmune alérgica al mejorar la producción de anticuerpos y aumentar la infiltración celular dentro del tracto respiratorio. [29]
Inflamación autoinmune
Las células TH 9 contribuyen a la colitis ulcerosa, debido a la capacidad de la célula para perjudicar la reparación celular, [ 29] así como debido a la capacidad de la IL-9 secretada para promover una respuesta inmune similar a la de las TH 2. [34] Esto también puede desempeñar un papel en la supresión tumoral de las TH 9 (ver "Funciones fisiológicas" más arriba). Se ha demostrado que las TH 9 desempeñan un papel tanto en la fase temprana como en la progresiva de la esclerosis múltiple al disminuir los efectos de la TH 17 proinflamatoria. [35] Se han detectado mayores niveles de IL-9, producida principalmente por las TH 9 , en pacientes en fase de remisión de la enfermedad. [36] Sin embargo, se ha demostrado que las Th9 diferenciadas in vitro inducen EAE y causan neuropatías periféricas en ratones, [37] lo que enfatiza la importancia del contexto en el que las células se desarrollan y funcionan. [38]
Infecciones crónicas
Un mayor porcentaje de células TH 9 en pacientes con VHC crónica se asoció con mayores niveles de enzimas hepáticas, una progresión más grave de la enfermedad y un desarrollo más rápido de CHC . [39] Además, la remisión y la eliminación más rápida del VHC se asociaron con niveles más bajos de citocinas TH 9. [ 40] Esto podría deberse a la promoción mediada por TH 9 del fenotipo TH 17 y la inhibición del fenotipo TH 1 , lo que conduce a una infección viral persistente. Hubo varias publicaciones que intentaron dilucidar el papel de las células TH 9 en la infección crónica por VHB con resultados inconsistentes. [41] [42]
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