Las células T colaboradoras 17 ( Th 17 ) son un subconjunto de células T colaboradoras proinflamatorias que se definen por su producción de interleucina 17 (IL-17). Están relacionadas con las células T reguladoras y las señales que hacen que las Th 17 inhiban realmente la diferenciación de las células T reg . [ 1] Sin embargo, las Th 17 son evolutivamente distintas de los linajes Th 1 y Th 2. Las células Th 17 desempeñan un papel importante en el mantenimiento de las barreras mucosas y contribuyen a la eliminación de patógenos en las superficies mucosas; estas células Th 17 protectoras y no patógenas se han denominado células T reg 17. [2]
También se han relacionado con trastornos autoinmunes e inflamatorios. La pérdida de poblaciones de células Th 17 en las superficies mucosas se ha relacionado con la inflamación crónica y la translocación microbiana. Estas células Th 17 reguladoras pueden generarse mediante TGF-beta más IL-6 in vitro.
Al igual que las células T reguladoras convencionales (T reg ), la inducción de células T reg 17 reguladoras podría desempeñar un papel importante en la modulación y prevención de ciertas enfermedades autoinmunes. Las células T reg 17 ( Th 17 reguladoras) se generan a partir de células T CD4 + .
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina 21 (IL-21) y la interleucina 23 (IL-23) contribuyen a la formación de Th 17 en ratones y humanos. Los factores clave en la diferenciación de las células Th 17 son el transductor de señales y el activador de la transcripción 3 ( Stat3 ) y los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico gamma ( RORγ ) y alfa (RORα). [3] Las células Th 17 se diferencian cuando las células T vírgenes se exponen a las citocinas mencionadas anteriormente. Estas citocinas son producidas por células presentadoras de antígenos (APC) activadas después del contacto con patógenos. [4] Las células Th 17 pueden alterar su programa de diferenciación dando lugar en última instancia a células patógenas protectoras o proinflamatorias. Las células Th 17 protectoras y no patógenas inducidas por IL-6 y TGF-β se denominan células T reg 17. Las células Th 17 patógenas son inducidas por IL-23 e IL-1β . [5] También se ha demostrado que IL-21, producida por las propias células Th 17 , inicia una ruta alternativa para la activación de las poblaciones de Th 17. [ 6] Se ha demostrado que tanto el interferón gamma (IFNγ) como la IL-4 , los principales estimuladores de la diferenciación de Th 1 y Th 2, respectivamente, inhiben la diferenciación de Th 17. [ cita requerida ]
De manera similar a las células Th 17, el desarrollo de T reg 17 dependía del factor de transcripción Stat3 . [7]
Las células Th 17 desempeñan un papel en la inmunidad adaptativa que protege al cuerpo contra patógenos. Sin embargo, la inmunidad antifúngica parece estar limitada a sitios particulares con efectos perjudiciales observados. [8] Sus principales citocinas efectoras son IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, [9] así como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ). Las citocinas de la familia IL-17 (IL-17A e IL-17F) se dirigen a las células inmunes innatas y a las células epiteliales, entre otras, para producir G-CSF e IL-8 (CXCL8), lo que conduce a la producción y el reclutamiento de neutrófilos . De esta manera, el linaje de células Th 17 parece ser uno de los tres subconjuntos principales de células T efectoras, ya que estas células están involucradas en la regulación de los neutrófilos, mientras que las células Th 2 regulan los eosinófilos , basófilos y mastocitos , y las células Th 1 regulan los macrófagos y monocitos . [10] Por lo tanto, tres subconjuntos de células T colaboradoras pueden influir en la parte mieloide del sistema inmunológico, en gran medida responsable de la defensa innata contra los patógenos.
Las células T reg 17 con fenotipo regulador con propiedades inmunosupresoras in vivo en el intestino también se han identificado como células rTh 17. [ 11]
Las células T reg 17 producen IL-17 e IL-10 y un nivel bajo de IL-22 y suprimen las respuestas autoinmunes y otras respuestas inmunes. Las células T CD4 + polarizadas con IL-23 e IL-6 son patógenas tras la transferencia adoptiva en la diabetes tipo 1, mientras que las células polarizadas con TGF-beta e IL-6 no son patógenas., [12] [13] El receptor de hidrocarburo arilo intracelular (AhR), que es activado por ciertos compuestos aromáticos, se expresa específicamente en las células T reg 17. [14] Estas células están reguladas por IL-23 y TGF-beta. [15] [16] [17] La producción de IL-22 en este subconjunto de células Th 17 está regulada por AhR y las células T reg 17 dependen de la activación del factor de transcripción Stat3 . En un estado estable, los ligandos TGF-beta y AhR inducen una baja expresión de IL-22 junto con una alta expresión de AhR, c-MAF, IL-10 e IL-21 que podrían desempeñar un papel protector en la regeneración celular y la homeostasis del microbioma del huésped .
Las células Th 17 median la regresión de tumores en ratones, [18] [19] pero también se descubrió que promueven la formación de tumores inducida por la inflamación colónica en ratones. [ 20] Al igual que otras células T colaboradoras, las células Th 17 interactúan estrechamente con las células B en respuesta a patógenos. Las células Th 17 están involucradas en el reclutamiento de células B a través de la señalización de quimiocinas CXCL13, y la actividad de Th 17 puede estimular la producción de anticuerpos. [21]
Las células T reg 17 regulan la función de las células Th 17 , que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra patógenos fúngicos y bacterianos y participan en la patogénesis de múltiples trastornos inflamatorios y autoinmunes. La eliminación selectiva de Stat3 causó colitis grave espontánea debido a la falta de células T reg 17 y al aumento de células Th 17 patógenas . El mecanismo de acción de las células T reg 17 es la expresión del receptor de quimiocina CCR6 , que facilita el tráfico a áreas de inflamación Th 17. Esto también se observa en enfermedades humanas como la glomerulonefritis (GN) en el riñón. La conversión de células Th 17 patógenas in vivo al final de un proceso de enfermedad inflamatoria por TGF-β da como resultado la generación de células similares a T reg 17. [22] También existe conservación entre especies de células T reg 17.
La desregulación de las células Th 17 y el cambio a células de fenotipo patógeno Th17 se han asociado con trastornos autoinmunes e inflamación. En el caso de los trastornos autoinmunes, la sobreactivación de las células Th 17 puede causar una cantidad inapropiada de inflamación, como en el caso de la artritis reumatoide. También se ha demostrado que las células Th 17 son necesarias para el mantenimiento de la inmunidad de las mucosas. En el caso del VIH , la pérdida de poblaciones de células Th 17 puede contribuir a la infección crónica.
Las células Th 17, en particular las células Th 17 autoespecíficas , están asociadas con enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la psoriasis. [9] La sobreactivación de las células Th 17 contra el autoantígeno provocará hipersensibilidad mediada por el complejo inmune de tipo 3 y el complemento. La artritis reumatoide o reacción de Arthus pertenece a esta categoría. [ 23] Además de la reactividad del autoantígeno, la biología inherente de las células Th 17 de señalización de quinasas MAP de gama baja, especialmente Erk1/2 y p38, ayuda a su supervivencia al rechazar la muerte celular inducida por activación (AICD). [ 24] En conjunto, la actividad excesiva contra el autoantígeno y la existencia prolongada de las células Th 17 tienen consecuencias perjudiciales en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. [25]
La erosión ósea causada por células osteoclásticas maduras es común en pacientes con artritis reumatoide. Las células T auxiliares activadas, como Th 1 , Th 2 y Th 17, se encuentran en la cavidad sinovial durante el tiempo de inflamación debido a la artritis reumatoide. Los mecanismos conocidos asociados con la diferenciación de los precursores de osteoclastos en osteoclastos maduros involucran las moléculas de señalización producidas por células asociadas al sistema inmunitario, así como el contacto directo de célula a célula de los osteoblastos y los precursores de osteoclastos. Sin embargo, se ha sugerido que Th 17 también puede desempeñar un papel más importante en la diferenciación de los osteoclastos a través del contacto de célula a célula con los precursores de osteoclastos. [26] [27]
Las células Th 17 pueden contribuir al desarrollo de la respuesta asmática de fase tardía debido a sus aumentos en la expresión genética en relación con las células T reg . [28]
La disminución de las poblaciones de células Th17 en el intestino altera la barrera intestinal, aumenta los niveles de movimiento de bacterias fuera del intestino a través de la translocación microbiana y contribuye a la infección crónica por VIH y la progresión al SIDA. [29] La translocación microbiana hace que las bacterias se muevan desde el interior del intestino hacia la lámina propia , los ganglios linfáticos y más allá hacia los tejidos no linfáticos. Puede causar la activación inmunitaria constante que se observa en todo el cuerpo en las últimas etapas del VIH. Se ha demostrado que el aumento de las poblaciones de células Th17 en el intestino es un tratamiento eficaz y posiblemente preventivo. [30]
Aunque todas las células T CD4+ intestinales se agotan gravemente por el VIH, la pérdida de células intestinales Th 17 en particular se ha relacionado con los síntomas de la infección crónica y patógena por VIH y SIV. La translocación microbiana es un factor importante que contribuye a la inflamación crónica y la activación inmunitaria en el contexto del VIH. [31] En los casos no patógenos de SIV, no se observa translocación microbiana. Las células Th17 previenen la infección grave por VIH al mantener la barrera epitelial intestinal durante la infección por VIH en el intestino. [30] Debido a sus altos niveles de expresión de CCR5, el correceptor del VIH, se infectan y agotan preferentemente. [32] Por lo tanto, es a través del agotamiento de las células Th17 que se produce la translocación microbiana.
Además, la pérdida de células Th 17 en el intestino provoca una pérdida de equilibrio entre las células inflamatorias Th 17 y las células T reg , sus contrapartes antiinflamatorias. Debido a sus propiedades inmunosupresoras, se cree que disminuyen la respuesta antiviral al VIH, lo que contribuye a la patogénesis. Hay más actividad de las células T reg en comparación con la actividad de las Th 17, y la respuesta inmunitaria al virus es menos agresiva y eficaz. [29]
Se ha demostrado que la revitalización de las células Th17 disminuye los síntomas de la infección crónica, incluida la disminución de la inflamación, y da como resultado respuestas mejoradas al tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) . Este es un hallazgo importante: la translocación microbiana generalmente da como resultado la falta de respuesta a HAART. Los pacientes continúan presentando síntomas y no muestran una carga viral tan reducida como se esperaba. [33] En un modelo de mono rhesus-SIV, se encontró que la administración de IL-21 , una citocina que se ha demostrado que estimula la diferenciación y proliferación de Th17, disminuye la translocación microbiana al aumentar las poblaciones de células Th17. [30] Es de esperar que más inmunoterapias dirigidas a las células Th17 puedan ayudar a los pacientes que no responden bien a HAART.
Además, las células Th 17 son reservorios celulares del virus en pacientes sometidos a terapia antirretroviral (además del principal santuario celular que son las células Th foliculares) y deberían contribuir a la latencia de la infección por VIH. [34]
Estudios recientes han reconocido que las células T Th 17 pueden desempeñar un papel en la tuberculosis . Las células T polifuncionales con características de células T Th 17 se agotan en individuos que progresan a TB activa después de la infección. En tejido pulmonar recién resecado, de individuos con TB activa o previa, se han identificado células T CD4 + que están enriquecidas con células productoras de IL-17, incluidas las células T específicas de antígeno. [35] Un estudio de cohorte realizado en Perú demostró que los individuos que progresaron a desarrollar TB activa después de la infección tenían una disminución de células T funcionales Th 17. [ 36]
Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) "perjudica gravemente" [37] la producción de las citocinas IL-17 e IL-17F por las células Th 17. Por lo tanto, la forma activa de la vitamina D es un inhibidor directo de la diferenciación de las células Th 17. De esta manera, se propuso que la administración oral de vitamina D3 fuera una herramienta prometedora para el tratamiento de las enfermedades mediadas por Th17. [38] En pacientes jóvenes con asma, las células dendríticas tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 redujeron significativamente el porcentaje de células Th 17 , así como la producción de IL-17. [39]
Una investigación intensiva realizada en modelos de ratón a partir de 2004 dilucidó sus factores de transcripción y las citocinas que provocan la diferenciación. [40]