La muerte celular inducida por activación (AICD, por sus siglas en inglés) es una muerte celular programada causada por la interacción de los receptores Fas (Fas, CD95) y los ligandos Fas (FasL, ligando CD95). [1] La AICD es un regulador negativo de los linfocitos T activados que resulta de la estimulación repetida de sus receptores de células T (TCR) y ayuda a mantener la tolerancia inmunitaria periférica . [2] La alteración del proceso puede conducir a enfermedades autoinmunes . [1]
La célula efectora del AICD es la que expresa FasL, y la apoptosis se induce en la célula que expresa el receptor Fas. Tanto las células T activadas como las células B expresan Fas y sufren una eliminación clonal mediante el mecanismo del AICD. [3] [4] Las células T activadas que expresan tanto Fas como FasL pueden morir por sí mismas o por la acción de otras células. [1]
La unión del ligando Fas al receptor Fas desencadena la trimerización de Fas, cuyo dominio citoplasmático es capaz de unirse al dominio de muerte de la proteína adaptadora FADD (proteína asociada a Fas con dominio de muerte). La procaspasa 8 se une al dominio efector de muerte (DED) de FADD y se autoactiva proteolíticamente como caspasa 8. Fas, FADD y procaspasa 8 forman juntos un complejo de señalización inductor de muerte (DISC). La caspasa 8 activada se libera en el citosol, donde activa la cascada de caspasas que inicia la apoptosis. [5] [1]
FasL se regula principalmente a nivel transcripcional. (La otra opción es la regulación de la señal que emana del propio receptor de muerte , controlando la sensibilidad a la inducción de la apoptosis). [3] NFAT activado por estimulación de TCR activa la transcripción de FasL, posiblemente de manera indirecta al regular positivamente las proteínas de respuesta al crecimiento temprano . [1] La transcripción inducida por la activación de células T de FasL está regulada además por heterodímeros c-Myc – MAX , y puede bloquearse mediante la regulación negativa de c-Myc. [1] Los factores reguladores de interferón IRF1 e IRF2 también regulan positivamente la transcripción de FasL al unirse directamente al promotor de FasL . [1]
No se sabe mucho sobre la regulación de Fas y otros receptores de muerte. Sin embargo, la sobreexpresión de la proteína CFLAR (regulador de la apoptosis similar a la caspasa y FADD) inhibe la apoptosis mediada por Fas. [6]