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Ligando Fas

El ligando Fas ( FASL o CD95 L) es una proteína transmembrana de tipo II expresada en varios tipos de células, incluidos los linfocitos T citotóxicos , monocitos, neutrófilos , células epiteliales mamarias , células endoteliales vasculares y células asesinas naturales (NK) . Se une a su receptor , llamado receptor FAS (también llamado CD95) y desempeña un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico y en la inducción de la apoptosis , una muerte celular programada. [5]

Características estructurales

El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana de tipo II perteneciente a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF). Es homotrimérico , lo que significa que consta de tres polipéptidos idénticos. Tiene un dominio citoplasmático largo, una región de tallo, un dominio transmembrana (TM), un dominio de homología TNF (THD) responsable de la homotrimerización. Incluyendo una región C-terminal involucrada en la unión a CD95, también conocido como receptor fas. [6] [7]

FasL se une a fas, lo que lleva a la formación del conjunto fas:FasL. Esta interacción inicia la formación del complejo de señalización que induce la muerte, lo que da lugar a la apoptosis. [6]

FasL se expresa en varios tipos de células, entre ellas, las células T, las células asesinas naturales, los monocitos, los neutrófilos y las células endoteliales vasculares. FasL existe tanto en forma anclada a la membrana como soluble. [5]

Receptores

Señalización celular y mecanismo

La vía de señalización Fas implica la activación de la apoptosis (muerte celular programada). Esto sucede a través de la interacción del receptor Fas y el ligando Fas. Como se mencionó, el ligando Fas/FasL es una proteína transmembrana de tipo II que puede existir tanto en forma anclada a la membrana como soluble. La interacción entre el FasR en una célula adyacente y el FasL anclado a la membrana conduce a la trimerización, formando el complejo de señalización que induce la muerte (DISC). [10]

Tras la agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora Fas-associated death domain (FADD) se una al dominio de muerte (DD) de Fas a través de su propio dominio de muerte (DD). FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión al DED de FADD -like ICE ( FLICE ), más comúnmente conocido como caspasa-8 . FLICE puede entonces autoactivarse a través de la escisión proteolítica en las subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámera activa. La caspasa-8 activa se libera entonces del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que finalmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis. [11] [10]

Vías de señalización de Fas. Las líneas discontinuas grises representan múltiples pasos en la señalización de JNK.

Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y la posterior activación de la caspasa-8. [10] Estas células se denominan células de tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (a saber, Bcl-2 y Bcl-xL ) para proteger de la apoptosis mediada por Fas. Las células de tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son linajes de linfocitos excepto SW480, que es del linaje del adenocarcinoma de colon. [10]

Además, las vías en la cascada de señales Fas muestran evidencia de diafonía. En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína proapoptótica BH3 -only Bid en su forma truncada, tBid. Los miembros BH-3 only de la familia Bcl-2 se unen exclusivamente a miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de proteínas proapoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO , un antagonista de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis ( IAP ). [10]

Además, la proteína c-FLIP, que se parece estructuralmente a la caspasa-8 pero carece de actividad enzimática, desempeña un papel doble en la apoptosis inducida por Fas. En concentraciones bajas, se cree que c-FLIP promueve la activación de la caspasa-8. Existe la posibilidad de que esto se deba a que la caspasa-8 se une a c-FLIP con mayor afinidad que a sí misma (homodimerización de la caspasa-8). Sin embargo, en concentraciones altas, c-FLIP reduce la actividad proteolítica de la caspasa-8, posiblemente al competir por la unión con FADD. Este papel doble subraya la complejidad de la señalización de Fas y su regulación por c-FLIP en diferentes concentraciones. [10]

Función de la apoptosis en el sistema inmune

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis

La apoptosis desencadenada por la unión del ligando FasR-Fas desempeña un papel fundamental en la regulación del sistema inmunitario . Entre sus funciones se encuentran:

Papel en la enfermedad

La apoptosis mediada por Fas defectuosa puede conducir a la oncogénesis , así como a la resistencia a los fármacos en tumores existentes. La mutación de la línea germinal de Fas está asociada con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno infantil de apoptosis. [17]

Se ha implicado el aumento de la señalización mediada por Fas en la patología de los síndromes mielodisplásicos (SMD) de bajo riesgo [18] y el glioblastoma . [19]

Más recientemente, también se ha sugerido que la apoptosis de células T mediada por FasL es un mecanismo de evasión inmunitaria mediante el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T de manera similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4 . [20] [21] [22]

Interacciones

Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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