El complejo de señalización inductor de muerte o DISC es un complejo multiproteico formado por miembros de la familia de receptores de muerte de receptores celulares inductores de apoptosis . [1] Un ejemplo típico es FasR , que forma el DISC tras la trimerización como resultado de la unión de su ligando ( FasL ). El DISC está compuesto por el receptor de muerte, FADD , y la caspasa 8. Transduce una cascada de señales descendente que da como resultado la apoptosis.
Los ligandos Fas , o proteínas asociadas a APO-1 dependientes de citotoxicidad, se asocian físicamente con APO-1 (también conocido como receptor Fas o CD95), un factor de necrosis tumoral que contiene un dominio de muerte funcional . Esta asociación conduce a la formación del DISC, induciendo así la apoptosis. [2] Todo el proceso se inicia cuando la célula registra la presencia de CD95L, el ligando cognado para APO-1. [3] Tras la unión, las proteínas CAP y la procaspasa-8 (compuesta por FLICE, MACH y Mch5) se unen a CD95 a través de interacciones del dominio de muerte y del dominio efector de muerte . Se cree que la activación de la procaspasa-8 se produce a través de un proceso de dimerización con otras moléculas de procaspasa-8, conocido como modelo de proximidad inducida.
Las proteínas CAP se asocian únicamente con la versión oligomerizada de APO-1 al formar el complejo. Las proteínas CAP1 y CAP2 también se conocen como FADD/MORT1, una molécula adaptadora con un dominio de muerte. CAP4 también se llama FLICE, una proteasa de cisteína con dos dominios efectores de muerte. [4] CAP3 es el prodominio de FLICE generado durante la activación proteolítica. [5] Una vez que el DISC se ensambla, permite que se produzca la señalización de APO-1, que desencadena la muerte celular. Para ello, se deben activar los objetivos posteriores, como FLICE . En su estado inactivo, se cree que los dos dominios de muerte de FLICE se unen y evitan su activación. Una vez que APO-1 se agrega dentro del citosol, recluta FADD, CAP3 y FLICE al receptor, donde FLICE se modifica en varias subunidades activas, que tienen la capacidad de escindir una variedad de sustratos. Esta actividad proteolítica da lugar a una cascada de activación de caspasas y, en última instancia, a la muerte celular. Esta actividad apoptótica es fundamental para la homeostasis tisular y la función inmune.
La apoptosis mediada por APO-1 puede ser inhibida por una variedad de factores, incluidos los inhibidores de caspasa viral CrmA y p35 , así como las proteínas inhibidoras de FLICE virales conocidas como v-FLIPs. Cuando están en presencia de APO-1, v-FLIPs se unen preferentemente y evitan que se reclute procaspasa-8; como tal, la apoptosis se detiene. Los humanos tienen un homólogo para v-FLIP conocido como c-FLIP, que se presenta en dos formas endógenas (c-FLIPL (largo) y c-FLIPS (corto)). Estas son similares en estructura a la procaspasa-8, pero carecen de los aminoácidos necesarios para la actividad catalítica de la caspasa-8. Se cree que c-FLIP puede estar involucrado en la modulación del sistema inmunológico, ya que c-FLIPS se regula positivamente tras la estimulación del receptor de células T. Además, como se sabe que la alta expresión de FLIP promueve el crecimiento tumoral, estas moléculas inhibidoras juegan un papel en la proliferación del cáncer.
El DISC se ha implicado como un posible objetivo de desarrollo de fármacos para varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia, glioma y cáncer de colon. En células de glioma, se ha demostrado que los efectos de TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral) inducen la apoptosis mediada por DISC. Específicamente, TRAIL funciona activando dos receptores de muerte, DR4 y DR5 ; estos se unen a FADD, que luego interactúa con la caspasa-8 para ensamblar el DISC. Las células tumorales muestran una sensibilidad variable a la apoptosis modulada por TRAIL, dependiendo de la presencia de las proteínas antiapoptóticas FLIP. [6] Además, los estudios en leucemia han indicado que el inhibidor de la histona desacetilasa LAQ824 aumenta la apoptosis al disminuir los niveles de expresión de los c-FLIP. [7] Como tal, estos inhibidores son objetivos prometedores para la terapia contra el cáncer.