La granulomatosis con poliangeítis ( GPA ), anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener ( WG ), [1] [2] [3] [4] [5] en honor al médico alemán Friedrich Wegener , es un trastorno sistémico poco común a largo plazo que implica la formación de granulomas e inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis). Es una enfermedad autoinmune y una forma de vasculitis que afecta a vasos de tamaño pequeño y mediano en muchos órganos, pero afecta más comúnmente al tracto respiratorio superior, los pulmones y los riñones. [6] Los signos y síntomas de GPA son muy variados y reflejan qué órganos reciben irrigación de los vasos sanguíneos afectados. Los signos y síntomas típicos incluyen hemorragias nasales , congestión nasal y costras de las secreciones nasales e inflamación de la capa uveal del ojo . [3] Los daños al corazón , los pulmones y los riñones pueden ser mortales.
Se desconoce la causa del GPA. La genética tiene un papel en el GPA, aunque el riesgo de herencia parece ser bajo. [7]
El tratamiento de GPA depende de la gravedad de la enfermedad. [8] La enfermedad grave generalmente se trata con una combinación de medicamentos inmunosupresores como rituximab o ciclofosfamida y corticosteroides en dosis altas para controlar los síntomas de la enfermedad y azatioprina , metotrexato o rituximab para mantener la enfermedad bajo control. [1] [7] [8] El intercambio de plasma también se utiliza en casos graves con daño a los pulmones, los riñones o los intestinos. [9]
Se estima que el número de casos nuevos de GPA cada año es de 2,1 a 14,4 casos nuevos por millón de personas en Europa. [3] El GPA es poco común en las poblaciones japonesas y afroamericanas, pero ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia del norte de Europa. [7] Se estima que el GPA afecta a 3 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos y afecta por igual a hombres y mujeres. [10] Rara vez se ha informado de GPA en menores. [11]
Los signos iniciales son muy variables y el diagnóstico puede retrasarse gravemente debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas . En general, la irritación e inflamación de la nariz es el primer signo en la mayoría de las personas. [12] [13] La afectación del tracto respiratorio superior , como la nariz y los senos paranasales , se observa en casi todas las personas con GPA. [14] Los signos y síntomas típicos de afectación de la nariz o los senos nasales incluyen formación de costras alrededor de la nariz, congestión, hemorragias nasales , secreción nasal y deformidad de la nariz en silla de montar debido a un orificio en el tabique de la nariz . [7] [14] La inflamación de las capas externas del ojo ( escleritis y episcleritis [15] [16] ) y la conjuntivitis son los signos más comunes de GPA en el ojo; La afectación de los ojos es común y ocurre en poco más de la mitad de las personas con la enfermedad. [6]
Se desconoce la causa del GPA, aunque se ha implicado en su patogénesis a microbios, como bacterias y virus , así como a la genética . [13] [18]
Las características microscópicas clásicas de la GPA incluyen inflamación de los vasos sanguíneos asociada con granulomas mal formados , necrosis y muchas células gigantes . [19] Se ha planteado la hipótesis de que la colonización bacteriana con Staphylococcus aureus es un factor iniciador de la autoinmunidad observada en personas con GPA. [8] Varios genes implicados en el sistema inmunológico, incluidos PTPN22 , CTLA4 y genes del antígeno leucocitario humano, pueden influir en el riesgo de desarrollar GPA. [7]
Ahora se supone ampliamente que los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) son responsables de la inflamación en GPA. [12] Los ANCA típicos en GPA son aquellos que reaccionan con la proteinasa 3 , una enzima frecuente en los granulocitos neutrófilos . [7] Estudios in vitro han encontrado que los ANCA pueden activar los neutrófilos , aumentar su adherencia al endotelio e inducir su desgranulación , que puede dañar las células endoteliales . En teoría, este fenómeno podría provocar daños importantes en la pared de los vasos, en particular en las arteriolas . [12]
La granulomatosis con poliangeítis generalmente se sospecha sólo cuando una persona ha tenido síntomas inexplicables durante un período prolongado. La determinación de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) puede ayudar en el diagnóstico, pero la positividad no es concluyente y los ANCA negativos no son suficientes para rechazar el diagnóstico. Más del 90% de las personas que tienen GPA dan positivo en ANCA. [19] Los ANCA con tinción citoplasmática que reaccionan con la enzima proteinasa 3 (cANCA) en los neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco ) están asociados con el GPA. [12] La afectación de los oídos, la nariz y la garganta es más común en la granulomatosis con poliangeítis que en la poliangeítis microscópica, una afección similar. [7]
Si la persona presenta signos de afectación renal o vasculitis cutánea , se obtiene una biopsia de los riñones. En raras ocasiones, se requiere una biopsia pulmonar toracoscópica . En el examen histopatológico , una biopsia mostrará vasculitis leucocitoclástica con cambios necróticos e inflamación granulomatosa (grupos de glóbulos blancos típicamente dispuestos) en el microscopio . Estos granulomas son el motivo principal del nombre de granulomatosis con poliangeítis, aunque no es una característica esencial. Sin embargo, los granulomas necrotizantes son un sello distintivo de esta enfermedad. Sin embargo, muchas biopsias pueden ser inespecíficas y el 50% proporciona muy poca información para el diagnóstico de GPA. [12]
La granulomatosis con poliangeítis es parte de un grupo más grande de síndromes vasculíticos llamados vasculitis sistémicas o vasculopatías necrotizantes, todos los cuales presentan un ataque autoinmune por un tipo anormal de anticuerpo circulante denominado ANCA (anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos) contra vasos sanguíneos pequeños y medianos . Además de la GPA, esta categoría incluye la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) y la poliangeítis microscópica . [1] Aunque la GPA afecta a vasos de tamaño pequeño y mediano, [20] se clasifica formalmente como una de las vasculitis de vasos pequeños en el sistema de Chapel Hill. [2]
En 1990, el Colegio Americano de Reumatología aceptó los criterios de clasificación para el GPA. Estos criterios no estaban destinados al diagnóstico, sino a la inclusión en ensayos controlados aleatorios . Dos o más criterios positivos tienen una sensibilidad del 88,2% y una especificidad del 92,0% para describir el GPA. [14] [21]
Según la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (CHCC) sobre la nomenclatura de vasculitis sistémica (1992), establecer el diagnóstico de GPA exige: [22]
Varios investigadores han comparado los criterios ACR y Chapel Hill. [23]
En 2022, el Colegio Americano de Reumatología y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología actualizaron los criterios de clasificación del GPA. [24]
El tratamiento de GPA depende de su gravedad y de si ha causado daño a órganos. [8]
El tratamiento estándar para la GPA grave es inducir la remisión con inmunosupresores como rituximab o ciclofosfamida en combinación con corticosteroides en dosis altas . [8] [25] A veces se recomienda la plasmaféresis para manifestaciones muy graves de GPA, como hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis rápidamente progresiva (como se observa en el síndrome pulmonar-renal ). [5] [9] El uso de plasmaféresis en personas con GPA e insuficiencia renal aguda (vasculitis renal) podría reducir la progresión a la enfermedad renal terminal a los tres meses. [9]
La ciclofosfamida oral e intravenosa son eficaces para inducir la remisión del GPA. La ciclofosfamida oral en dosis de 2 mg/kg/día fue el tratamiento estándar durante muchos años; este régimen produjo una remisión completa en más del 75% de las personas con GPA, pero se asocia con toxicidades importantes que incluyen infertilidad , inflamación y sangrado de la vejiga y cáncer de vejiga . [8] Por el contrario, la administración de dosis pulsadas de ciclofosfamida intravenosa es igualmente efectiva para inducir la remisión, da como resultado una dosis acumulativa más baja y disminuye en un tercio la incidencia de recuentos anormalmente bajos de glóbulos blancos . [8] Sin embargo, la ciclofosfamida intravenosa pulsada puede estar asociada con un mayor riesgo de recaída del GPA en comparación con la ciclofosfamida oral. [8] Debido a la alta frecuencia de recuentos anormalmente bajos de glóbulos blancos observados con el tratamiento con ciclofosfamida, la neumonía por Pneumocystis jirovecii es una complicación común y se recomienda la profilaxis contra este patógeno. [8]
El rituximab puede sustituirse por ciclofosfamida para inducir la remisión, ya que es igualmente eficaz y tiene un perfil de efectos secundarios comparable. [25] [26] La dosis de corticosteroides generalmente se reduce (disminuye) muy lentamente en el transcurso de varios meses para reducir el riesgo de otro brote de GPA. Después de que una persona con GPA se haya sometido con éxito a la inducción y haya entrado en remisión, el objetivo del tratamiento pasa a mantener la remisión y prevenir brotes posteriores de GPA. Se utilizan medicamentos inmunosupresores menos tóxicos como rituximab , metotrexato , azatioprina , leflunomida o micofenolato de mofetilo . [27] Los inhibidores del TNF , como el etanercept , parecen ser ineficaces y no se recomiendan para uso rutinario. [8]
En la enfermedad generalizada que no pone en peligro a los órganos, la remisión se puede lograr con una combinación de metotrexato y corticosteroides, donde la dosis de esteroides se reduce después de lograr la remisión y se usa metotrexato como terapia de mantenimiento. Las medidas de tratamiento para la GPA localizada de la nariz y los senos nasales incluyen irrigación nasal, corticosteroides nasales y antibióticos si se produce una infección. [14] Si se produce una perforación del tabique nasal (o una deformidad de la nariz en silla de montar), se recomienda la reparación quirúrgica. [14]
Se ha propuesto que trimetoprima/sulfametoxazol ayude a prevenir las recaídas, aunque una revisión Cochrane de 2015 no confirmó menos recaídas con el tratamiento con trimetoprima/sulfametoxazol. [8] [9]
Antes de los tratamientos modernos, la supervivencia a 2 años era inferior al 10% y la supervivencia media era de cinco meses. [13] [28] La muerte generalmente se produjo por uremia o insuficiencia respiratoria . [13] La puntuación revisada de cinco factores se asocia con la mortalidad a 5 años por GPA y se basa en los siguientes criterios: edad mayor de 65 años, síntomas cardíacos, afectación gastrointestinal, enfermedad renal crónica y ausencia de orejas, nariz, y síntomas de garganta. [7]
Con corticosteroides y ciclofosfamida , la supervivencia a 5 años es superior al 80%. [13] Las complicaciones a largo plazo son comunes (86%), principalmente insuficiencia renal crónica , pérdida de audición y sordera . [12] El riesgo de recaída aumenta en personas con GPA que dan positivo en anticuerpos anti-PR3 ANCA y es mayor que el riesgo de recaída de poliangeítis microscópica. [7]
Hoy en día, la toxicidad de los medicamentos se trata con más cuidado y es posible lograr remisiones a largo plazo. Algunas personas afectadas pueden llevar una vida relativamente normal y permanecer en remisión durante más de 20 años después del tratamiento. [29]
La incidencia es de 10 a 20 casos por millón por año. [30] [31] Es extremadamente raro en Japón y en los afroamericanos . [31]
El otorrinolaringólogo escocés Peter McBride (1854-1946) describió por primera vez la afección en 1897 en un artículo del BMJ titulado "Fotografías de un caso de destrucción rápida de la nariz y la cara". [32] Heinz Karl Ernst Klinger (nacido en 1907) añadió información sobre la patología anatómica . Uno de los primeros nombres de la enfermedad fue granulomatosis patérgica . [33] La enfermedad todavía se confunde a veces con el granuloma letal de la línea media y la granulomatosis linfomatoide , ambos linfomas malignos . [34]
El cuadro clínico completo fue presentado por primera vez por Friedrich Wegener (1907-1990), un patólogo alemán , en dos informes en 1936 y 1939, lo que dio lugar al nombre epónimo de granulomatosis de Wegener o granulomatosis de Wegener ( inglés: / ˈ v ɛ ɡ ə n ər / ). [10] En 2011, el Colegio Americano de Reumatología (ACR), la Sociedad Americana de Nefrología (ASN) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) resolvieron cambiar el nombre a granulomatosis con poliangeítis, dada la asociación de Wegener con el Partido Nazi . [35]
