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Fiebre mediterránea familiar

La fiebre mediterránea familiar ( FMF ) es un trastorno inflamatorio hereditario . [1] : 149  La FMF es una enfermedad autoinflamatoria causada por mutaciones en el gen de la fiebre mediterránea , que codifica una proteína de 781 aminoácidos llamada pirina . [2] Si bien todos los grupos étnicos son susceptibles a la FMF, generalmente ocurre en personas de origen mediterráneo , incluidos los judíos sefardíes , los judíos mizrajíes , los judíos asquenazíes , [3] [4] los asirios , los armenios , los azerbaiyanos , los drusos , los levantinos , los kurdos y los griegos. , turcos e italianos . [5] [6] [7] [8]

El trastorno ha recibido varios nombres, entre ellos poliserositis paroxística familiar, peritonitis periódica , poliserositis recurrente, peritonitis paroxística benigna, enfermedad periódica o fiebre periódica, enfermedad periódica de Reimann o síndrome de Reimann, enfermedad de Siegal-Cattan-Mamou y enfermedad periódica de Wolff. [9] [10] [11] Tenga en cuenta que "fiebre periódica" también puede referirse a cualquiera de los síndromes de fiebre periódica .

Signos y síntomas

Ataques

Hay siete tipos de ataques. El noventa por ciento de todos los pacientes sufre su primer ataque antes de los 18 años. Todos se desarrollan durante 2 a 4 horas y duran entre 6 horas y 5 días. La mayoría de los ataques implican fiebre . [12]

  1. Los ataques abdominales, que se caracterizan por dolor abdominal , afectan a todo el abdomen con todos los signos de peritonitis (inflamación del revestimiento abdominal) y dolor abdominal agudo como apendicitis . Ocurren en el 95% de todos los pacientes y pueden dar lugar a una laparotomía innecesaria . Se han informado ataques incompletos, con dolor local a la palpación y análisis de sangre normales.
  2. Los ataques articulares ocurren principalmente en las articulaciones grandes, especialmente en las piernas. Por lo general, sólo se ve afectada una articulación. El 75% de todos los pacientes con FMF experimentan ataques en las articulaciones.
  3. Los ataques de pecho incluyen pleuritis (inflamación de la pleura ) y pericarditis (inflamación del pericardio ). La pleuritis ocurre en el 40% de los pacientes y dificulta respirar o permanecer acostado, pero la pericarditis es rara.
  4. Los ataques escrotales debidos a la inflamación de la túnica vaginal son algo raros, pero pueden confundirse con una torsión testicular .
  5. Mialgia (rara en forma aislada)
  6. Erupciones erisipeloides (una reacción cutánea en las piernas que puede simular una celulitis , poco común de forma aislada)
    Erupciones erisipeloides en la fiebre mediterránea familiar

Criterios de diagnóstico

Se han establecido varios criterios diagnósticos, pero los criterios clínicos de Tel-Hashomer son ampliamente reconocidos para el diagnóstico de FMF. Tiene más del 95% y 97% de sensibilidad y especificidad , respectivamente. [13]

Según los criterios, los ataques típicos consisten en todo lo siguiente: recurrente (tres o más episodios), febril ( rectal ≥ 38 °C), inflamación dolorosa y una duración corta de 12 a 72 horas.

Los ataques incompletos (deben ser recurrentes) se diferencian de los ataques típicos en al menos una característica, como sigue: temperatura <38 °C, duración del ataque mayor o menor que la especificada (pero no menos de 6 horas ni más de 7 días), abdomen localizado ataques, sin signos de peritonitis durante los ataques y artritis en un lugar distinto de la cadera , la rodilla o el tobillo .

Complicaciones

La amiloidosis AA con insuficiencia renal es una complicación y puede desarrollarse sin crisis manifiestas. La proteína amiloide AA se produce en cantidades muy grandes durante los ataques, y a un ritmo bajo entre ellos, y se acumula principalmente en el riñón , así como en el corazón , el bazo , el tracto gastrointestinal y la tiroides . [12]

Parece haber un aumento en el riesgo de desarrollar enfermedades particulares relacionadas con vasculitis [14] (p. ej., púrpura de Henoch-Schönlein , poliarteritis nodosa y enfermedad de Behçet ), espondilartropatía , artritis prolongada de ciertas articulaciones y mialgia prolongada. [12]

Genética

El gen MEFV se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). Muchas mutaciones diferentes del gen MEFV pueden causar este trastorno. Es poco probable que tener una mutación cause la afección. Tener dos mutaciones (ya sea una copia de ambos padres o dos mutaciones diferentes, una de cada padre) es el umbral para un diagnóstico genético de FMF. Sin embargo, la mayoría de las personas que cumplen con el diagnóstico genético de FMF permanecen asintomáticas o sin diagnosticar. Queda por establecer si esto se debe a genes modificadores o a factores ambientales. [4]

Fisiopatología

Prácticamente todos los casos se deben a una mutación en el gen de la fiebre mediterránea (MEFV) en el cromosoma 16 , que codifica una proteína llamada pirina o marenostrina . Varias mutaciones de este gen conducen a la FMF, aunque algunas mutaciones provocan un cuadro más grave que otras. Las mutaciones ocurren principalmente en los exones 2, 3, 5 y 10. [12]

La función de la pirina no se ha dilucidado completamente, pero en resumen, es una proteína que se une al adaptador ASC y a la proforma de la enzima caspasa-1 para generar complejos multiproteicos llamados inflamasomas en respuesta a ciertas infecciones. En individuos sanos, el ensamblaje del inflamasoma mediado por pirina (que conduce a la caspasa 1), el procesamiento y la secreción dependientes de citocinas proinflamatorias (como la interleucina-18 (IL-18) y la IL-1β ) es una respuesta a las enterotoxinas de ciertos bacterias. [15] Las mutaciones de ganancia de función en el gen MEFV hacen que la pirina sea hiperactiva y, posteriormente, la formación de inflamasomas se vuelve más frecuente. [dieciséis]

La fisiopatología de la fiebre mediterránea familiar ha experimentado recientemente avances significativos: en estado basal, la pirina se mantiene inactiva por una proteína chaperona (perteneciente a la familia de las proteínas 14.3.3 ) unida a la pirina a través de residuos de serina fosforilada . [17] [18] La desfosforación de la pirina es un requisito previo esencial para la activación del inflamasoma de pirina. La inactivación de las RhoA GTPasas (por toxinas bacterianas , por ejemplo) conduce a la inactivación de las quinasas PKN1 / PKN2 y a la desfosforación de la pirina. [19] En sujetos sanos, el paso de desfosforilación por sí solo no provoca la activación del inflamasoma pirina. Por el contrario, en pacientes con FMF, la desfosforilación de las serinas es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma pirina. [20] Esto sugiere que existe una regulación de dos niveles y que el segundo mecanismo regulador (independiente de la (des)fosforilación) es deficiente en pacientes con FMF. Este mecanismo deficiente probablemente se localice a nivel del dominio B30.2 (exón 10) donde se localizan la mayoría de las mutaciones patogénicas asociadas a la FMF. Probablemente sea la interacción de este dominio con el citoesqueleto ( microtúbulos ) la que esté fallando, como sugiere la eficacia de la colchicina . [21]

No se sabe de forma concluyente qué desencadena exactamente los ataques y por qué la sobreproducción de IL-1 provocaría síntomas concretos en determinados órganos (p. ej., las articulaciones o la cavidad peritoneal). [12] Sin embargo, se ha demostrado que los catabolitos de las hormonas esteroides ( pregnanolona y etiocolanolona ) activan el inflamasoma pirina, in vitro, al interactuar con el dominio B30.2 (codificado por el exón 10). [22]

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza clínicamente sobre la base de la historia de ataques típicos, especialmente en pacientes de los grupos étnicos en los que la FMF es más prevalente. Durante los ataques está presente una respuesta de fase aguda , con niveles elevados de proteína C reactiva , un recuento elevado de glóbulos blancos y otros marcadores de inflamación . En pacientes con una larga historia de ataques, la monitorización de la función renal es importante para predecir la insuficiencia renal crónica . [12]

También está disponible una prueba genética para detectar mutaciones en el gen MEFV . La secuenciación de los exones 2, 3, 5 y 10 de este gen detecta aproximadamente el 97% de todas las mutaciones conocidas. [12]

Una prueba específica y altamente sensible para FMF es la " prueba de provocación con metaraminol (MPT)", mediante la cual se administra al paciente una única infusión de 10 mg de metaraminol. Se hace un diagnóstico positivo si el paciente presenta un ataque típico, aunque más leve, de FMF dentro de las 48 horas. Como el MPT es más específico que sensible, no identifica todos los casos de FMF, aunque un MPT positivo puede resultar muy útil. [23] [24]

Tratamiento

Los ataques son autolimitados y requieren analgesia y AINE (como diclofenaco ). [12] La colchicina , un fármaco que por lo demás se utiliza principalmente en la gota , disminuye la frecuencia de los ataques en pacientes con FMF. No está clara la forma exacta en que la colchicina suprime los ataques. Si bien este agente no está exento de efectos secundarios (como dolor abdominal y dolores musculares ), puede mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes. La dosis suele ser de 1 a 2 mg al día. El tratamiento con colchicina retrasa el desarrollo de la amiloidosis. El interferón se está estudiando como modalidad terapéutica. [12] Algunos recomiendan suspender la colchicina antes y durante el embarazo, pero los datos son inconsistentes y otros consideran que es seguro tomar colchicina durante el embarazo. [25]

Aproximadamente 5 a 10% de los casos de FMF son resistentes al tratamiento con colchicina sola. En estos casos, ha tenido éxito añadir anakinra al régimen diario de colchicina. [26] Canakinumab , un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-1-beta , también ha demostrado ser eficaz para controlar y prevenir los brotes en pacientes con FMF resistente a la colchicina y en dos síndromes autoinflamatorios de fiebre recurrente adicionales: deficiencia de mevolonato quinasa ( síndrome de hiperinmunoglobulina D ( HIDS ) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAPS ). [27]

Epidemiología

La FMF afecta a grupos de personas originarias de todo el Levante o el Mediterráneo oriental (de ahí su nombre); por lo tanto, es más prominente entre aquellos de o con ascendencia de regiones que incluyen árabes , armenios , judíos (particularmente sefardíes , mizrajíes y, en menor grado, judíos asquenazíes ) y turcos . [3] [12] [28] [29]

Historia

Un alergólogo de la ciudad de Nueva York , Sheppard Siegal, describió por primera vez los ataques de peritonitis en 1945; Lo denominó "peritonitis paroxística benigna", ya que el curso de la enfermedad fue esencialmente benigno. [30] El Dr. Hobart Reimann , que trabaja en la Universidad Americana de Beirut , describió un cuadro más completo al que denominó "enfermedad periódica". [31] [32] Los médicos franceses Henry Mamou y Roger Cattan describieron la enfermedad completa con complicaciones renales en 1952. [33] [34]

Ver también

Referencias

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