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proteína 14-3-3

Las proteínas 14-3-3 son una familia de moléculas reguladoras conservadas que se expresan en todas las células eucariotas . Las proteínas 14-3-3 tienen la capacidad de unirse a una multitud de proteínas de señalización funcionalmente diversas , incluidas quinasas , fosfatasas y receptores transmembrana . Se han descrito más de 200 proteínas de señalización como ligandos 14-3-3.

Las cantidades elevadas de proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo suelen ser un signo de neurodegeneración rápida; un indicador común de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob . [2]

Estructura molecular de un dímero de proteína 14-3-3 unido a un péptido.

Propiedades

Siete genes codifican siete proteínas distintas 14-3-3 en la mayoría de los mamíferos (consulte Genes humanos a continuación) y 13-15 genes en muchas plantas superiores, aunque normalmente en los hongos están presentes solo en pares. Los protistas tienen al menos uno. Los eucariotas pueden tolerar la pérdida de un solo gen 14-3-3 si se expresan múltiples genes, pero la eliminación de todos los 14-3-3 (como se determina experimentalmente en la levadura) resulta en la muerte. [ cita necesaria ]

Las proteínas 14-3-3 son estructuralmente similares a la superfamilia de repetición de péptidos tetratricos (TPR) , que generalmente tienen 9 o 10 hélices alfa y generalmente forman interacciones homo y/o heterodímeras a lo largo de sus hélices amino-terminales. Estas proteínas contienen una serie de dominios de modificación comunes conocidos, incluidas regiones para la interacción de cationes divalentes, fosforilación y acetilación y escisión proteolítica, entre otras establecidas y predichas. [3]

14-3-3 se une a péptidos. Existen motivos de reconocimiento comunes para las proteínas 14-3-3 que contienen un residuo de serina o treonina fosforilada, aunque también se ha informado de la unión a ligandos no fosforilados . Esta interacción se produce a lo largo de un llamado surco o hendidura de unión que es de naturaleza anfipática . Hasta la fecha, las estructuras cristalinas de seis clases de estas proteínas se han resuelto y depositado en el dominio público. [ cita necesaria ]

Descubrimiento y denominación

Las proteínas 14-3-3 se encontraron inicialmente en tejido cerebral en 1967 y se purificaron mediante cromatografía y electroforesis en gel . En muestras de cerebro bovino, las proteínas 14-3-3 se ubicaron en la fracción 14 eluida de una columna de celulosa DEAE y en la posición 3.3 en un gel de electroforesis de almidón. [6]

Función

"Las proteínas 14-3-3 desempeñan un papel específico de isoforma en la recombinación de cambio de clase" . Se cree que interactúan con la proteína desaminasa inducida por activación (citidina) para mediar en la recombinación de cambio de clase. [7]

La fosforilación de Cdc25C por CDS1 y CHEK1 crea un sitio de unión para la familia 14-3-3 de proteínas de unión a fosfoserina. La unión de 14-3-3 tiene poco efecto sobre la actividad de Cdc25C y se cree que 14-3-3 regula Cdc25C secuestrándolo en el citoplasma, evitando así las interacciones con CycB-Cdk1 que se localizan en el núcleo en G2. /M transición. [8]

Se informa que la isoforma eta ( YWHAH ) es un biomarcador (en el líquido sinovial ) para la artritis reumatoide . [9] En una revisión sistemática, el 14-3-3η se ha descrito como una adición bienvenida al campo de la reumatología. Los autores indican que el marcador 14-3-η basado en suero se suma al arsenal de herramientas existentes disponibles para los médicos, y que existe evidencia clínica adecuada para respaldar sus beneficios clínicos en el tratamiento de pacientes diagnosticados con artritis reumatoide (AR). [10]

Las proteínas 14-3-3 se unen y secuestran los correguladores transcripcionales YAP/ TAZ en el citoplasma, inhibiendo su función.

14-3-3 que regula la señalización celular

genes humanos

Las proteínas 14-3-3 alfa y delta (YWHAA y YWHAD) son formas fosforiladas de YWHAB y YWHAZ , respectivamente.

en plantas

La presencia de grandes familias de genes de proteínas 14-3-3 en el reino Viridiplantae refleja su papel esencial en la fisiología vegetal. Un análisis filogenético de 27 especies de plantas agrupó las proteínas 14-3-3 en cuatro grupos.

Las proteínas 14-3-3 activan las ATPasas H + tipo P autoinhibidas de la membrana plasmática . Se unen al extremo C de las ATPasas en una treonina conservada. [12]

Referencias

  1. ^ Yang, X.; Lee, WH; Sobott, F.; Papagrigoriou, E.; Robinson, CV; Grossmann, JG; Sundstrom, M.; Doyle, fiscal del distrito; Elkins, JM (2006). "Base estructural de las interacciones proteína-proteína en la familia de proteínas 14-3-3". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 103 (46): 17237–17242. Código bibliográfico : 2006PNAS..10317237Y. doi : 10.1073/pnas.0605779103 . PMC  1859916 . PMID  17085597.
  2. ^ Takahashi H, Iwata T, Kitagawa Y, Takahashi RH, Sato Y, Wakabayashi H, Takashima M, Kido H, Nagashima K, Kenney K, Gibbs CJ, Kurata T (noviembre de 1999). "Aumento de los niveles de isoformas épsilon y gamma de las proteínas 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob". Laboratorio Clínico y de Diagnóstico de Inmunología . 6 (6): 983–5. doi :10.1128/CDLI.6.6.983-985.1999. PMC 95810 . PMID  10548598. 
  3. ^ Bridges D, Moorhead GB (agosto de 2005). "Proteínas 14-3-3: varias funciones para una proteína numerada". STKE de la ciencia . 2005 (296): re10. doi :10.1126/stke.2962005re10. PMID  16091624. S2CID  5795342.
  4. ^ "Búsqueda ELM:" 14-3-3"". Recurso de motivos lineales eucarióticos . Consultado el 16 de mayo de 2019 .
  5. ^ Madeira F, Tinti M, Murugesan G, Berrett E, Stafford M, Toth R, Cole C, MacKintosh C, Barton GJ (julio de 2015). "14-3-3-Pred: métodos mejorados para predecir los fosfopéptidos de unión a 14-3-3". Bioinformática . 31 (14): 2276–83. doi : 10.1093/bioinformática/btv133. PMC 4495292 . PMID  25735772. 
  6. ^ Aitken, A (2006). "Proteínas 14-3-3: una reseña histórica". Semin Cáncer Biol . 50 (6): 993–1010. doi :10.1023/A:1021261931561. PMID  16678438. S2CID  41949194.
  7. ^ Xu Z, Zan H, Pone EJ, Mai T, Casali P (junio de 2012). "Recombinación de ADN con cambio de clase de inmunoglobulina: inducción, focalización y más". Nat Rev Inmunol . 12 (7): 517–31. doi :10.1038/nri3216. PMC 3545482 . PMID  22728528. 
  8. ^ Cann KL, Hicks GG (diciembre de 2007). "Regulación de la respuesta de rotura de doble cadena del ADN celular". Bioquímica y Biología Celular . 85 (6): 663–74. doi :10.1139/O07-135. PMID  18059525.
  9. ^ Kilani, RT; Maksymowych, WP; Aitken, A.; Boire, G.; St-Pierre, Y.; Li, Y.; Ghahary, A. (2007). "Detección de niveles elevados de 2 isoformas específicas de proteínas 14-3-3 en líquido sinovial de pacientes con inflamación articular". La Revista de Reumatología . 34 (8): 1650–1657. PMID  17611984.
  10. ^ Abdelhafiz D, Kilborn S, Bukhari M (junio de 2021). "El papel del 14-3-3 η como biomarcador en la artritis reumatoide". Investigación en Reumatología e Inmunología . 2 (2): 87–90. doi : 10.2478/rir-2021-0012 . PMC 9524784 . PMID  36465971. S2CID  238231522. 
  11. ^ Saha M, Carriere A, Cheerathodi M, Zhang X, Lavoie G, Rush J, Roux PP, Ballif BA (octubre de 2012). "RSK fosforila SOS1 creando sitios de acoplamiento 14-3-3 y regulando negativamente la activación de MAPK". La revista bioquímica . 447 (1): 159–66. doi :10.1042/BJ20120938. PMC 4198020 . PMID  22827337. 
  12. ^ Jahn TP, Schulz A, Taipalensuu J, Palmgren MG (febrero de 2002). "Modificación postraduccional de la H (+) -ATPasa de la membrana plasmática vegetal como requisito para la complementación funcional de un mutante de transporte de levadura". La Revista de Química Biológica . 277 (8): 6353–8. doi : 10.1074/jbc.M109637200 . PMID  11744700.

Otras lecturas

enlaces externos