La proteína fosB , también conocida como FosB y proteína reguladora del cambio G0/G1 3 (G0S3), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino ( FOSB ) FBJ . [5] [6] [7]
La familia de genes FOS consta de cuatro miembros: FOS , FOSB, FOSL1 y FOSL2 . Estos genes codifican proteínas de cremallera de leucina que pueden dimerizarse con proteínas de la familia JUN (p. ej., c-Jun , JunD ), formando así el complejo de factores de transcripción AP-1 . Como tal, las proteínas FOS se han implicado como reguladores de la proliferación, diferenciación y transformación celular. [5] FosB y sus variantes de empalme truncadas , ΔFosB y Δ2ΔFosB truncada adicionalmente , están todas involucradas en la osteosclerosis , aunque Δ2ΔFosB carece de un dominio de transactivación conocido , lo que a su vez evita que afecte la transcripción a través del complejo AP-1. [8]
La variante de empalme ΔFosB ha sido identificada como una variante que juega un papel central y crucial [9] [10] en el desarrollo y mantenimiento de la adicción . [9] [11] [12] La sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormal y excesivamente alto de expresión de ΔFosB que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) desencadena el desarrollo de neuroplasticidad relacionada con la adicción en todo el sistema de recompensa y produce un fenotipo conductual que es característico de una adicción. [9] [12] [13] ΔFosB difiere del FosB de longitud completa y del Δ2ΔFosB truncado en su capacidad para producir estos efectos, ya que solo la sobreexpresión de ΔFosB accumbal está asociada con respuestas patológicas a las drogas. [14]
DeltaFosB , más comúnmente escrito como ΔFosB , es una variante de empalme truncada del gen FOSB . [15] ΔFosB se ha implicado como un factor crítico en el desarrollo de prácticamente todas las formas de adicción conductual y a las drogas . [10] [11] [16] En el sistema de recompensa del cerebro , está vinculado a cambios en varios otros productos genéticos, como CREB y sirtuinas . [17] [18] [19] En el cuerpo, ΔFosB regula el compromiso de las células precursoras mesenquimales con el linaje de adipocitos u osteoblastos . [20]
En el núcleo accumbens , ΔFosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [9] [21] [22] En otras palabras, una vez "activado" (sobreexpresado lo suficiente), ΔFosB desencadena una serie de eventos de transcripción que finalmente producen un estado adictivo (es decir, búsqueda compulsiva de recompensa que involucra un estímulo particular); este estado se mantiene durante meses después del cese del consumo de drogas debido a la vida media anormal y excepcionalmente larga de las isoformas de ΔFosB. [9] [21] [22] La expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens de tipo D1 regula de manera directa y positiva la autoadministración de drogas y la sensibilización a la recompensa a través del refuerzo positivo al tiempo que disminuye la sensibilidad a la aversión. [9] [12] Basándose en la evidencia acumulada, una revisión médica de finales de 2014 sostuvo que la expresión de ΔFosB accumbal se puede utilizar como un biomarcador de adicción y que el grado de inducción de ΔFosB accumbal por una droga es una medida de cuán adictiva es en relación con otras. [9]
Se ha descubierto que la administración crónica de anandamida , o N-araquidoniletanolamida (AEA), un cannabinoide endógeno , y aditivos como la sucralosa , un edulcorante no calórico utilizado en muchos productos alimenticios de consumo diario, induce una sobreexpresión de ΔFosB en la corteza infralímbica (Cx), el núcleo accumbens (NAc), el núcleo, la cubierta y el núcleo central de la amígdala (Amy), que inducen cambios a largo plazo en el sistema de recompensa. [23]
El uso crónico de drogas adictivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [10] [32] [33] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB, proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [10] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (p. ej., aumentos dependientes de la expresión en la autoadministración de drogas y sensibilización a la recompensa ) observados en la adicción a las drogas. [9] [10] [12] La sobreexpresión de ΔFosB se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [9] [10] [32] [34] [35] ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una metiltransferasa de histonas , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [10] [12] [36] Los aumentos en la expresión de ΔJunD en el núcleo accumbens (a través de la transferencia génica mediada por un vector viral ) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [13] [10] La represión de c-Fos por ΔFosB, que en consecuencia induce aún más la expresión de ΔFosB, forma un ciclo de retroalimentación positiva que sirve para perpetuar indefinidamente el estado adictivo.
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [10] [16] Las recompensas naturales, similares a las drogas de abuso, inducen la expresión genética de ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [10] [11] [16] En consecuencia, ΔFosB es el mecanismo clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales (es decir, adicciones conductuales) también; [10] [11] [16] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. [16] Las investigaciones sobre la interacción entre las recompensas naturales y las drogas sugieren que los psicoestimulantes dopaminérgicos (por ejemplo, la anfetamina ) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada de recompensa bidireccional [nota 1] que están mediados por ΔFosB. [11] [37] Este fenómeno es notable ya que, en los seres humanos, también se ha observado un síndrome de desregulación de la dopamina , caracterizado por la participación compulsiva inducida por drogas en recompensas naturales (específicamente, actividad sexual, compras y juegos de azar), en algunas personas que toman medicamentos dopaminérgicos . [11]
Los inhibidores de ΔFosB (fármacos o tratamientos que se oponen a su acción o reducen su expresión) pueden ser un tratamiento eficaz para la adicción y los trastornos adictivos. [38] Las revisiones médicas actuales de investigaciones que involucran animales de laboratorio han identificado una clase de fármacos – inhibidores de la histona desacetilasa de clase I [nota 2] – que inhiben indirectamente la función y aumentan aún más la expresión de ΔFosB accumbal al inducir la expresión de G9a en el núcleo accumbens después de un uso prolongado. [13] [36] [39] [40] Estas revisiones y la evidencia preliminar posterior que utilizó la administración oral o intraperitoneal de la sal sódica del ácido butírico u otros inhibidores de HDAC de clase I durante un período prolongado indican que estos fármacos tienen eficacia para reducir la conducta adictiva en animales de laboratorio [nota 3] que han desarrollado adicciones al etanol, psicoestimulantes (es decir, anfetamina y cocaína), nicotina y opiáceos; [36] [40] [41] [42] Sin embargo, hasta agosto de 2015 [actualizar], se han realizado pocos ensayos clínicos que incluyan a seres humanos con adicción y cualquier inhibidor de HDAC clase I para evaluar la eficacia del tratamiento en seres humanos o identificar un régimen de dosificación óptimo. [nota 4]
Se ha descubierto que los niveles de ΔFosB aumentan con el consumo de cocaína. [44] Cada dosis posterior de cocaína continúa aumentando los niveles de ΔFosB sin un techo aparente de tolerancia. [ cita requerida ] Los niveles elevados de ΔFosB conducen a aumentos en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), lo que a su vez aumenta el número de ramas y espinas dendríticas presentes en las neuronas involucradas con las áreas del núcleo accumbens y la corteza prefrontal del cerebro. Este cambio se puede identificar con bastante rapidez y puede mantenerse semanas después de la última dosis de la droga.
Los ratones transgénicos que exhiben una expresión inducible de ΔFosB principalmente en el núcleo accumbens y el estriado dorsal exhiben respuestas conductuales sensibilizadas a la cocaína. [45] Se autoadministran cocaína en dosis más bajas que el grupo de control, [46] pero tienen una mayor probabilidad de recaída cuando se les suspende la droga. [22] [46] ΔFosB aumenta la expresión de la subunidad GluR2 del receptor AMPA [45] y también disminuye la expresión de dinorfina , mejorando así la sensibilidad a la recompensa. [22]
La sobreexpresión viral de ΔFosB en las neuronas de salida de la vía de la dopamina nigroestriatal (es decir, las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado dorsal ) induce discinesias inducidas por levodopa en modelos animales de enfermedad de Parkinson . [47] [48] El ΔFosB estriatal dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; [48] estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión similar de ΔFosB estriatal dorsal. [48] Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico , disminuye de forma dosis-dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB estriatal dorsal en ratas cuando se coadministra con levodopa; [48] se desconoce la transducción de señales involucrada en este efecto. [48]
La expresión de ΔFosB en la capa del núcleo accumbens aumenta la resiliencia al estrés y se induce en esta región por la exposición aguda al estrés de derrota social . [49] [50] [51]
También se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos aumentan el ΔFosB, más específicamente en la corteza prefrontal . Se ha descubierto que este aumento forma parte de las vías que provocan los efectos secundarios negativos que producen dichos fármacos. [52]
ΔFosB como biomarcador terapéutico
La fuerte correlación entre la exposición crónica a drogas y ΔFosB brinda nuevas oportunidades para terapias dirigidas en la adicción (118) y sugiere métodos para analizar su eficacia (119). Durante las últimas dos décadas, la investigación ha progresado desde la identificación de la inducción de ΔFosB hasta la investigación de su acción posterior (38). Es probable que la investigación de ΔFosB progrese ahora hacia una nueva era: el uso de ΔFosB como biomarcador. Si la detección de ΔFosB es indicativa de exposición crónica a drogas (y es al menos parcialmente responsable de la dependencia de la sustancia), entonces su monitoreo para eficacia terapéutica en estudios intervencionistas es un biomarcador adecuado (Figura 2). Aquí se discuten ejemplos de vías terapéuticas. ...
Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a drogas. La formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1 se entiende bien. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación en cuanto a algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados están ahora directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y conductuales observados tras la exposición crónica a drogas (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado el papel de ΔFosB actuando sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un
interruptor molecular
(34). Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como usarlo como un biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124). Algunas de estas intervenciones propuestas tienen limitaciones (125) o están en sus inicios (75). Sin embargo, se espera que algunos de estos hallazgos preliminares puedan conducir a tratamientos innovadores, que son muy necesarios en la adicción.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varias conductas relacionadas con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. El ΔFosB también se induce en las neuronas motoras del tipo NAc de D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y el correr en rueda, donde promueve dicho consumo
14,26–30
. Esto implica que el ΔFosB participa en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción.
La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado en NAc DA ... Como se describió para la recompensa de comida, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en el NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural de delta FosB o la sobreexpresión viral de delta FosB dentro del NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo del delta FosB por parte del NAc atenúa este comportamiento (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia condicionada por un lugar en un entorno emparejado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición de la participación "normal" a la compulsiva en recompensas naturales (como comida o sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no relacionadas con las drogas (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... En los humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a los incentivos ha sido resaltado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por medicamentos (o una participación compulsiva) en recompensas no relacionadas con los medicamentos, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a la droga, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de la droga, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a la droga, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular por el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con la droga.
41
... Además, hay cada vez más evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Por estas razones, ΔFosB se considera un factor de transcripción primario y causal en la creación de nuevas conexiones neuronales en el centro de recompensa, la corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico. Esto se refleja en el nivel aumentado, estable y duradero de sensibilidad a la cocaína y otras drogas, y la tendencia a la recaída incluso después de largos períodos de abstinencia. Estas redes de nueva construcción funcionan de manera muy eficiente a través de nuevas vías tan pronto como se consumen más drogas de abuso... De esta manera, la inducción de la expresión del gen CDK5 se produce junto con la supresión del gen G9A que codifica para la dimetiltransferasa que actúa sobre la histona H3. Se puede observar un mecanismo de retroalimentación en la regulación de estos 2 factores cruciales que determinan la respuesta epigenética adaptativa a la cocaína. Esto depende de que ΔFosB inhiba la expresión del gen G9a, es decir, la síntesis de H3K9me2 que a su vez inhibe los factores de transcripción para ΔFosB. Por esta razón, la hiperexpresión observada de G9a, que asegura altos niveles de la forma dimetilada de la histona H3, elimina los efectos estructurales y de plasticidad neuronal causados por la cocaína mediante esta retroalimentación que bloquea la transcripción de ΔFosB.
Evidencias recientes han demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas, citado anteriormente (Renthal et al. en prensa). El mecanismo responsable de la represión de la expresión de c-fos por ΔFosB es complejo y se cubre a continuación. ...
Ejemplos de dianas validadas para ΔFosB en el núcleo accumbens ... GluR2 ... dinorfina ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5. El resultado neto es la activación del gen y el aumento de la expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1). ... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Trastorno por consumo de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al consumo recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad e incapacidad para cumplir con responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial del autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación genética. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos,
en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente con tratamientos psicoestimulantes crónicos, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
) donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta el NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteínas quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras que simultáneamente deprime las sinapsis de la CPF (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo inverso es cierto; La estimulación en la corteza prefrontal potencia las sinapsis entre la corteza prefrontal y el núcleo del lóbulo frontal, pero deprime las sinapsis entre el hipocampo y el núcleo del lóbulo frontal. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos sobre la función del núcleo del lóbulo frontal tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar la conducta dirigida a un objetivo.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único, delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva.
Evidencias recientes han demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas.
Los aumentos a corto plazo en la acetilación de histonas generalmente promueven respuestas conductuales a las drogas, mientras que los aumentos sostenidos se oponen a los efectos de la cocaína, según las acciones de la administración sistémica o intra-NAc de inhibidores de HDAC. ... El bloqueo genético o farmacológico de G9a en el NAc potencia las respuestas conductuales a la cocaína y los opiáceos, mientras que el aumento de la función de G9a ejerce el efecto opuesto (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Esta regulación negativa inducida por fármacos de G9a y H3K9me2 también sensibiliza a los animales a los efectos nocivos del estrés crónico posterior (Covington et al., 2011). La regulación negativa de G9a aumenta la arborización dendrítica de las neuronas NAc y se asocia con una mayor expresión de numerosas proteínas implicadas en la función sináptica, que conecta directamente la alteración de G9a/H3K9me2 en la plasticidad sináptica asociada con la adicción (Maze et al., 2010).
G9a parece ser un punto de control crítico para la regulación epigenética en NAc, ya que sabemos que funciona en dos bucles de retroalimentación negativa. Se opone a la inducción de ΔFosB, un factor de transcripción de larga duración importante para la adicción a las drogas (Robison y Nestler, 2011), mientras que ΔFosB a su vez suprime la expresión de G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Además, la G9a se induce en NAc tras una inhibición prolongada de HDAC, lo que explica la atenuación paradójica de los efectos conductuales de la cocaína observada en estas condiciones, como se señaló anteriormente (Kennedy et al., 2013). Los genes de la subunidad del receptor GABAA se encuentran entre los que están controlados por este circuito de retroalimentación. Por lo tanto, la cocaína crónica, o la inhibición prolongada de HDAC, induce varias subunidades del receptor GABAA en NAc, lo que se asocia con una mayor frecuencia de corrientes postsinápticas inhibidoras (IPSC). En marcado contraste, la exposición combinada a la cocaína y la inhibición de HDAC, que desencadena la inducción de G9a y el aumento de los niveles globales de H3K9me2, conduce al bloqueo del receptor GABAA y la regulación de IPSC.
modificaciones epigenéticas causadas por las drogas adictivas desempeñan un papel importante en la plasticidad neuronal y en las respuestas conductuales inducidas por las drogas. Aunque pocos estudios han investigado los efectos de la AMPH en la regulación genética (Tabla 1), los datos actuales sugieren que la AMPH actúa en múltiples niveles para alterar la interacción histona/ADN y para reclutar factores de transcripción que, en última instancia, causan la represión de algunos genes y la activación de otros. Es importante destacar que algunos estudios también han correlacionado la regulación epigenética inducida por la AMPH con los resultados conductuales causados por esta droga, lo que sugiere, por lo tanto, que la remodelación epigenética subyace a los cambios conductuales inducidos por la AMPH. Si esto resulta ser cierto, el uso de fármacos específicos que inhiban la acetilación de histonas, la metilación o la metilación del ADN podría ser una alternativa terapéutica importante para prevenir y/o revertir la adicción a AMPH y mitigar los efectos secundarios que genera el AMPH cuando se usa para tratar el TDAH.
Los estudios que investigan la inhibición general de HDAC en los resultados conductuales han producido resultados variables, pero parece que los efectos son específicos del momento de la exposición (ya sea antes, durante o después de la exposición a drogas de abuso), así como de la duración de la exposición.
Si bien la inhibición aguda de HDAC mejora los efectos conductuales de la cocaína o la anfetamina
1,3,4,13,14
, los estudios sugieren que los regímenes más crónicos bloquean la plasticidad inducida por psicoestimulantes
3,5,11,12
. ... Los efectos de la inhibición farmacológica de las HDAC sobre la plasticidad inducida por psicoestimulantes parecen depender de la evolución temporal de la inhibición de las HDAC. Los estudios que emplean procedimientos de coadministración en los que los inhibidores se administran de forma aguda, justo antes de la administración de psicoestimulantes, informan de respuestas conductuales intensificadas al fármaco
1,3,4,13,14
. Por el contrario, los paradigmas experimentales como el empleado aquí, en el que los inhibidores de HDAC se administran de forma más crónica, durante varios días antes de la exposición a psicoestimulantes, muestran una expresión inhibida
3
o una disminución de la adquisición de adaptaciones conductuales al fármaco
5,11,12
. La agrupación de resultados aparentemente discrepantes basados en metodologías experimentales es interesante a la luz de nuestros hallazgos actuales. Tanto los inhibidores de HDAC como los psicoestimulantes aumentan los niveles globales de acetilación de histonas en NAc. Por tanto, cuando se administran de forma aguda, estos fármacos pueden tener efectos sinérgicos, lo que lleva a una mayor activación transcripcional de los genes diana regulados por psicoestimulantes. Por el contrario, cuando se administra un psicoestimulante en el contexto de una hiperacetilación prolongada inducida por un inhibidor de HDAC, los procesos homeostáticos pueden dirigir la unión de AcH3 a los promotores de genes (p. ej., G9a) responsables de inducir la condensación de la cromatina y la represión génica (p. ej., a través de H3K9me2) para amortiguar la activación transcripcional ya aumentada. Nuestros hallazgos actuales demuestran, por tanto, una comunicación cruzada clara entre las PTM de histonas y sugieren que la disminución de la sensibilidad conductual a los psicoestimulantes después de una inhibición prolongada de HDAC podría estar mediada por una actividad reducida de HDAC1 en los promotores KMT de H3K9 y aumentos posteriores en H3K9me2 y la represión génica.
En conjunto, nuestros resultados demostraron claramente la eficacia del
NaB
para prevenir la ingesta excesiva de etanol y las recaídas, y respaldan la hipótesis de que
los HDACi
pueden tener un uso potencial en el tratamiento de la adicción al alcohol.
El tratamiento con NaB atenuó significativamente la nicotina y el restablecimiento de la señal de nicotina + cuando se administró inmediatamente ... Estos resultados proporcionan la primera demostración de que la inhibición de HDAC facilita la extinción de la respuesta a una droga de abuso autoadministrada por vía intravenosa y resaltan aún más el potencial de los inhibidores de HDAC en el tratamiento de la adicción a las drogas.
El aumento de la expresión de HDAC2 disminuye la expresión de genes importantes para el mantenimiento de la densidad de espinas dendríticas, como BDNF, Arc y NPY, lo que conduce a un aumento de la ansiedad y la conducta de búsqueda de alcohol. La disminución de HDAC2 revierte las consecuencias moleculares y conductuales de la adicción al alcohol, lo que implica a esta enzima como un posible objetivo de tratamiento (Fig. 3). HDAC2 también es crucial para la inducción y el mantenimiento de la plasticidad sináptica estructural en otros dominios neurológicos, como la formación de la memoria [115]. En conjunto, estos hallazgos subrayan la posible utilidad de la inhibición de HDAC en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol... Dada la capacidad de los inhibidores de HDAC para modular de forma potente la plasticidad sináptica del aprendizaje y la memoria [118], estos fármacos tienen potencial como tratamiento para los trastornos relacionados con el abuso de sustancias. ... Nuestro laboratorio y otros han publicado extensamente sobre la capacidad de los inhibidores de HDAC para revertir los déficits de expresión genética causados por múltiples modelos de alcoholismo y abuso de alcohol, cuyos resultados se analizaron anteriormente [25,112,113]. Estos datos respaldan un examen más profundo de los agentes modificadores de histonas como posibles fármacos terapéuticos en el tratamiento de la adicción al alcohol... Los estudios futuros deben seguir dilucidando los mecanismos epigenéticos específicos que subyacen al consumo compulsivo de alcohol y al alcoholismo, ya que es probable que esto proporcione nuevos objetivos moleculares para la intervención clínica.
Además, la sobreexpresión transgénica de ΔFosB reproduce AIM en ratas hemiparkinsonianas sin exposición crónica a L-DOPA [13]. ... Las neuronas inmunorreactivas FosB/ΔFosB aumentaron en la parte dorsolateral del cuerpo estriado en el lado de la lesión con el anticuerpo utilizado que reconoce a todos los miembros de la familia FosB. Todas las dosis de levetiracetam redujeron el número de células positivas para FosB/ΔFosB (de 88,7 ± 1,7/sección en el grupo de control a 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 y 25,7 ± 1,2/sección en los grupos de 15, 30 y 60 mg, respectivamente; Figura 2). Estos resultados indican efectos dependientes de la dosis del levetiracetam en la expresión de FosB/ΔFosB. ... Además, los factores de transcripción expresados con eventos crónicos como ΔFosB (una variante de empalme truncada de FosB) se sobreexpresan en el cuerpo estriado de roedores y primates con discinesias [9, 10]. ... Además, se ha observado una sobreexpresión de ΔFosB en estudios estriatales post mortem de pacientes parkinsonianos tratados crónicamente con L-DOPA [26]. ... Cabe destacar que el efecto más destacado del levetiracetam fue la reducción de la expresión de ΔFosB, que no se puede explicar por ninguna de sus acciones conocidas sobre las proteínas vesiculares o los canales iónicos. Por lo tanto, el mecanismo exacto que subyace a los efectos antiepilépticos del levetiracetam sigue siendo incierto.
En años más recientes, también se ha observado una inducción prolongada de ∆FosB dentro del NAc en respuesta a la administración crónica de ciertas formas de estrés. Cada vez hay más pruebas que indican que esta inducción representa una adaptación homeostática positiva al estrés crónico, ya que la sobreexpresión de ∆FosB en esta región cerebral promueve la resiliencia al estrés, mientras que el bloqueo de su actividad promueve la susceptibilidad al estrés. La administración crónica de varios medicamentos antidepresivos también induce ∆FosB en el NAc, y esta inducción es necesaria para las acciones de tipo terapéutico de estos medicamentos en modelos de ratón. La validación de estos hallazgos en roedores es la demostración de que los humanos deprimidos, examinados en la autopsia, muestran niveles reducidos de ∆FosB dentro del NAc. Como factor de transcripción, ΔFosB produce este fenotipo conductual al regular la expresión de genes diana específicos, que están siendo objeto de investigación en la actualidad. Estos estudios de ΔFosB están proporcionando nuevos conocimientos sobre la base molecular de la depresión y la acción antidepresiva, lo que está definiendo una serie de nuevos objetivos para el posible desarrollo terapéutico.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .