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receptor AMPA

El receptor AMPA se une a un antagonista de glutamato que muestra el dominio amino terminal, de unión al ligando y transmembrana, PDB 3KG2.

El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA , AMPAR o receptor de quiscualato ) es un receptor transmembrana ionotrópico para glutamato ( iGluR ) y un canal iónico predominantemente Na + que media la rápida Transmisión sináptica en el sistema nervioso central (SNC). Tradicionalmente se ha clasificado como un receptor de tipo no NMDA , junto con el receptor de kainato . Su nombre se deriva de su capacidad de ser activado por el análogo artificial del glutamato AMPA . Watkins y sus colegas denominaron por primera vez al receptor " receptor de quiscualato " en honor a un agonista natural, quiscualato , y sólo más tarde se le dio la etiqueta "receptor AMPA" en honor al agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y sus colegas en la Escuela Real Danesa de Farmacia en Copenhague. . [1] El núcleo de unión al ligando del receptor AMPA codificado por GRIA2 (GluA2 LBD) fue el primer dominio del canal iónico del receptor de glutamato que se cristalizó . [2]

Estructura y función

Composición de subunidades

Los AMPAR están compuestos por cuatro tipos de subunidades codificadas por diferentes genes, denominadas GRIA1 (también denominada GluA1 o GluR1), GRIA2 (también denominada GluA2 o GluR2), GRIA3 (también denominada GluA3 o GluR3) y GRIA4 (también denominada GluA4 o GluRA). -D2), que se combinan para formar tetrámeros . [3] [4] [5] La mayoría de los AMPAR son heterotetraméricos y consisten en un 'dímero de dímeros' simétrico de GluA2 y GluA1, GluA3 o GluA4. [6] [7] La ​​dimerización comienza en el retículo endoplásmico con la interacción de los dominios LIVBP N-terminales, luego "se abre" a través del dominio de unión al ligando hacia el poro iónico transmembrana. [7]

La conformación de la subunidad proteica en la membrana plasmática causó controversia durante algún tiempo. Si bien la secuencia de aminoácidos de la subunidad indicaba que parecía haber cuatro dominios transmembrana (partes de la proteína que atraviesan la membrana plasmática), las proteínas que interactuaban con la subunidad indicaban que el extremo N parecía ser extracelular, mientras que el extremo C- El extremo parecía ser intracelular. Sin embargo, si cada uno de los cuatro dominios transmembrana atravesara completamente la membrana plasmática, entonces los dos extremos tendrían que estar en el mismo lado de la membrana. Finalmente se descubrió que el segundo dominio "transmembrana" en realidad no cruza la membrana en absoluto, sino que se retuerce sobre sí mismo dentro de la membrana y regresa al lado intracelular. [8] Cuando las cuatro subunidades del tetrámero se juntan, este segundo dominio membranoso forma el poro permeable a los iones del receptor.

Las subunidades AMPAR difieren más en su secuencia C-terminal, que determina sus interacciones con las proteínas de andamiaje. Todos los AMPAR contienen dominios de unión a PDZ, pero el dominio PDZ al que se unen difiere. Por ejemplo, GluA1 se une a SAP97 a través del dominio PDZ clase I de SAP97, [9] mientras que GluA2 se une a PICK1 [10] y GRIP/ABP . Es de destacar que los AMPAR no pueden unirse directamente a la proteína sináptica común PSD-95 debido a dominios PDZ incompatibles, aunque sí interactúan con PSD-95 a través de stargazin (el miembro prototípico de la familia TARP de subunidades auxiliares AMPAR). [11]

La fosforilación de AMPAR puede regular la localización del canal, la conductancia y la probabilidad de apertura. GluA1 tiene cuatro sitios de fosforilación conocidos en serina 818 (S818), S831, treonina 840 y S845 (otras subunidades tienen sitios de fosforilación similares, pero GluR1 ha sido el más estudiado). S818 está fosforilado por la proteína quinasa C y es necesario para la potenciación a largo plazo (LTP; para conocer el papel de GluA1 en LTP, ver más abajo). [12] S831 es fosforilado por CaMKII y PKC durante la LTP, lo que ayuda a llevar AMPAR que contiene GluA1 a la sinapsis , [13] y aumenta su conductancia de canal único. [14] El sitio T840 fue descubierto más recientemente y ha sido implicado en LTD. [15] Finalmente, S845 es fosforilado por PKA, que regula su probabilidad de apertura. [dieciséis]

Función del canal de iones

Cada AMPAR tiene cuatro sitios a los que se puede unir un agonista (como el glutamato), uno para cada subunidad. [6] Se cree que el sitio de unión está formado por la cola N-terminal y el bucle extracelular entre los dominios transmembrana tres y cuatro. [17] Cuando un agonista se une, estos dos bucles se mueven uno hacia el otro, abriendo el poro. El canal se abre cuando se ocupan dos sitios [18] y aumenta su corriente a medida que se ocupan más sitios de unión. [19] Una vez abierto, el canal puede sufrir una rápida desensibilización, deteniendo la corriente. Se cree que el mecanismo de desensibilización se debe a un pequeño cambio en el ángulo de una de las partes del sitio de unión, cerrando el poro. [20] Los AMPAR se abren y cierran rápidamente (1 ms) y, por lo tanto, son responsables de la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora rápida en el sistema nervioso central. [18] La permeabilidad del AMPAR al calcio y otros cationes , como el sodio y el potasio , está gobernada por la subunidad GluA2. Si un AMPAR carece de una subunidad GluA2, será permeable al sodio, potasio y calcio. La presencia de una subunidad GluA2 casi siempre hará que el canal sea impermeable al calcio. Esto se determina mediante la modificación postranscripcional ( edición de ARN ) del sitio de edición Q a R del ARNm de GluA2 . Aquí, la edición A → I altera el aminoácido glutamina (Q) sin carga a arginina (R) con carga positiva en el canal iónico del receptor. El aminoácido cargado positivamente en el punto crítico hace que sea energéticamente desfavorable que el calcio entre a la célula a través del poro. Casi todas las subunidades de GluA2 en el SNC están editadas a la forma GluA2(R). Esto significa que los principales iones activados por los AMPAR son el sodio y el potasio, lo que los distingue de los receptores NMDA (los otros principales receptores ionotrópicos de glutamato en el cerebro), que también permiten la entrada de calcio. Sin embargo, tanto los receptores AMPA como NMDA tienen un potencial de equilibrio cercano a 0 mV. Se propone prevenir la entrada de calcio a la célula tras la activación de AMPAR que contienen GluA2 para proteger contra la excitotoxicidad . [21]

La composición de subunidades del AMPAR también es importante para la forma en que se modula este receptor. Si un AMPAR carece de subunidades GluA2, entonces es susceptible de ser bloqueado de manera dependiente del voltaje por una clase de moléculas llamadas poliaminas . Por tanto, cuando la neurona se encuentra en un potencial de membrana despolarizado , las poliaminas bloquearán el canal AMPAR con más fuerza, impidiendo el flujo de iones potasio a través del poro del canal. Por lo tanto, se dice que los AMPAR que carecen de GluA2 tienen una curva I/V rectificadora hacia adentro , lo que significa que dejan pasar menos corriente de salida que de entrada a una distancia equivalente del potencial de inversión. [22] Los AMPAR permeables al calcio se encuentran típicamente en las primeras etapas del desarrollo posnatal en las neuronas piramidales neocorticales, [22] en algunas interneuronas o en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral después de la exposición a una droga adictiva. [23]

Además de la edición de ARN , el empalme alternativo permite una variedad de subunidades funcionales del receptor AMPA más allá de lo que está codificado en el genoma . En otras palabras, aunque un gen ( GRIA1 – GRIA4 ) está codificado para cada subunidad (GluA1–GluA4), el corte y empalme después de la transcripción del ADN permite que algunos exones se traduzcan indistintamente, lo que da lugar a varias subunidades funcionalmente diferentes de cada gen. [24]

La secuencia flip/flop es uno de esos exones intercambiables. Una secuencia de 38 aminoácidos que se encuentra antes (es decir, antes del extremo N de) el cuarto dominio membranoso en las cuatro subunidades AMPAR, determina la velocidad de desensibilización [25] del receptor y también la velocidad a la que el receptor se activa. resensibilizado [26] y la tasa de cierre del canal. [27] La ​​forma invertida está presente en los receptores AMPA prenatales y proporciona una corriente sostenida en respuesta a la activación del glutamato. [28]

Plasticidad sinaptica

Los receptores AMPA (AMPAR) son receptores de glutamato y canales catiónicos que son parte integral de la plasticidad y la transmisión sináptica en muchas membranas postsinápticas. Una de las formas de plasticidad del sistema nervioso más ampliamente investigadas se conoce como potenciación a largo plazo o LTP. Hay dos componentes necesarios de la LTP: la liberación presináptica de glutamato y la despolarización postsináptica. Por lo tanto, la LTP se puede inducir experimentalmente en un registro electrofisiológico emparejado cuando se estimula una célula presináptica para que libere glutamato en una célula postsináptica que está despolarizada. El protocolo típico de inducción de LTP implica una estimulación "tetánica", que es una estimulación de 100 Hz durante 1 segundo. Cuando se aplica este protocolo a un par de células, se verá un aumento sostenido de la amplitud del potencial postsináptico excitador (EPSP) después del tétanos. Esta respuesta es interesante ya que se cree que es el correlato fisiológico del aprendizaje y la memoria en la célula. De hecho, se ha demostrado que, siguiendo un único paradigma de evitación por pares en ratones, la LTP puede registrarse en algunas sinapsis del hipocampo in vivo . [29]

La base molecular de la LTP se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado que los AMPAR desempeñan un papel integral en el proceso. Tanto GluR1 como GluR2 juegan un papel importante en la plasticidad sináptica. Ahora se sabe que el correlato fisiológico subyacente para el aumento del tamaño del EPSP es una regulación positiva postsináptica de los AMPAR en la membrana, [30] que se logra mediante las interacciones de los AMPAR con muchas proteínas celulares.

La explicación más sencilla para LTP es la siguiente (consulte el artículo sobre potenciación a largo plazo para obtener una explicación mucho más detallada). El glutamato se une a los AMPAR postsinápticos y a otro receptor de glutamato, el receptor NMDA (NMDAR). La unión del ligando hace que los AMPAR se abran y el Na + fluye hacia la célula postsináptica, lo que produce una despolarización. Los NMDAR, por otro lado, no se abren directamente porque sus poros están ocluidos en el potencial de membrana en reposo por iones Mg 2+ . Los NMDAR pueden abrirse sólo cuando una despolarización de la activación de AMPAR conduce a la repulsión del catión Mg 2+ hacia el espacio extracelular, permitiendo que el poro pase la corriente. Sin embargo, a diferencia de los AMPAR, los NMDAR son permeables tanto al Na + como al Ca2 + . El Ca 2+ que ingresa a la célula desencadena la regulación positiva de los AMPAR en la membrana, lo que resulta en un aumento duradero en el tamaño del EPSP subyacente a la LTP. La entrada de calcio también fosforila CaMKII , que fosforila los AMPAR, aumentando su conductancia monocanal.

Tráfico de receptores AMPA

Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a estímulos inductores de LTP
Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a estímulos inductores de LTP

Respuesta molecular y de señalización a estímulos inductores de LTP.

El mecanismo para la LTP ha sido durante mucho tiempo un tema de debate, pero recientemente los mecanismos han llegado a cierto consenso. Los AMPAR desempeñan un papel clave en este proceso, ya que uno de los indicadores clave de la inducción de LTP es el aumento en la proporción de AMPAR a NMDAR después de la estimulación de alta frecuencia. La idea es que los AMPAR sean transportados desde la dendrita a la sinapsis y se incorporen a través de una serie de cascadas de señalización.

Los AMPAR se regulan inicialmente a nivel transcripcional en sus regiones promotoras 5'. Existe evidencia significativa que apunta hacia el control transcripcional de los receptores AMPA en la memoria a largo plazo a través de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). [31] Los mensajes se traducen en el retículo endoplásmico rugoso (RE rugoso) y se modifican allí. Las composiciones de las subunidades se determinan en el momento de la modificación en el RE aproximado. [10] Después del procesamiento posterior al RE en el aparato de Golgi, los AMPAR se liberan en la membrana perisináptica como reserva en espera de que se inicie el proceso LTP.

El primer paso clave en el proceso que sigue a la unión del glutamato a los NMDAR es la entrada de calcio a través de los receptores NMDA y la activación resultante de la proteína quinasa dependiente de Ca 2+ /calmodulina (CaMKII). [32] El bloqueo de esta afluencia o de la activación de CaMKII previene la LTP, lo que demuestra que estos son mecanismos necesarios para la LTP. [33] Además, la profusión de CaMKII en una sinapsis causa LTP, lo que demuestra que es un mecanismo causal y suficiente. [34]

CaMKII tiene múltiples modos de activación para provocar la incorporación de receptores AMPA en la membrana perisináptica. La enzima CAMKII es finalmente responsable del desarrollo del citoesqueleto de actina de las células neuronales y, eventualmente, del desarrollo de las dendritas y los axones (plasticidad sináptica). [35] La primera es la fosforilación directa de la proteína 97 asociada a la sinapsis ( SAP97 ). [36] Primero, SAP-97 y Myosin-VI, una proteína motora, están unidos como un complejo al extremo C de los AMPAR. Después de la fosforilación por CaMKII, el complejo pasa a la membrana perisináptica. [37] El segundo modo de activación es a través de la vía MAPK. CaMKII activa las proteínas Ras, que luego activan p42/44 MAPK, que impulsa la inserción de AMPAR directamente en la membrana perisináptica. [38]

Tráfico del receptor AMPA al PSD en respuesta a LTP

Una vez que los receptores AMPA se transportan a la región perisináptica mediante la fosforilación de PKA o SAP97, los receptores se transportan a la densidad postsináptica (PSD). Sin embargo, este proceso de tráfico hacia el PSD sigue siendo controvertido. Una posibilidad es que, durante la LTP, haya un movimiento lateral de los receptores AMPA desde los sitios perisinápticos directamente al PSD. [39] Otra posibilidad es que la exocitosis de vesículas intracelulares sea responsable del tráfico de AMPA directamente al PSD. [40] La evidencia reciente sugiere que ambos procesos ocurren después de un estímulo LTP; sin embargo, sólo el movimiento lateral de los receptores AMPA desde la región perisináptica aumenta el número de receptores AMPA en el PSD. [41] El mecanismo exacto responsable del movimiento lateral de los receptores AMPA al PSD aún está por descubrir; sin embargo, la investigación ha descubierto varias proteínas esenciales para el tráfico del receptor AMPA. Por ejemplo, la sobreexpresión de SAP97 conduce a un aumento del tráfico del receptor AMPA a las sinapsis . [42] Además de influir en la localización sináptica, también se ha descubierto que SAP97 influye en la conductancia del receptor AMPA en respuesta al glutamato . [43] Las proteínas de miosina son proteínas motoras sensibles al calcio que también se ha descubierto que son esenciales para el tráfico del receptor AMPA. La interrupción de la interacción de la miosina Vb con Rab11 y Rab11-FIP2 bloquea el crecimiento de la columna y el tráfico del receptor AMPA. [44] Por lo tanto, es posible que la miosina pueda impulsar el movimiento lateral de los receptores AMPA en la región perisináptica hacia el PSD. Las proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana (TARP) son una familia de proteínas que se asocian con los receptores AMPA y controlan su tráfico y conductancia. [45] CACNG2 (Stargazin) es una de esas proteínas y se une a los receptores AMPA en las regiones perisinápticas y postsinápticas. [46] El papel de la observación de estrellas en el tráfico entre las regiones perisináptica y postsináptica sigue sin estar claro; sin embargo, la observación de estrellas es esencial para inmovilizar los receptores AMPA en el PSD al interactuar con PSD-95. [47] PSD-95 estabiliza los receptores AMPA en la sinapsis y la interrupción de la interacción stargazin-PSD-95 suprimió la transmisión sináptica. [11]

Biofísica del tráfico del receptor AMPA.

El movimiento de los receptores AMPA en la membrana sináptica se aproxima al movimiento browniano , que sin embargo puede estabilizarse en el PSD mediante fuerzas de retención. Estas fuerzas pueden estabilizar los receptores de forma transitoria, pero permiten intercambios constantes con el dominio perisináptico. [48] ​​[49] Estas fuerzas pueden ser el resultado de la organización local del PSD, a veces denominada separación de fases .

Tráfico constitutivo y cambios en la composición de las subunidades.

Los receptores AMPA son transportados continuamente (endocitados, reciclados y reinsertados) dentro y fuera de la membrana plasmática . Los endosomas reciclados dentro de la columna dendrítica contienen grupos de receptores AMPA para dicha reinserción sináptica. [50] Existen dos vías distintas para el tráfico de receptores AMPA: una vía regulada y una vía constitutiva. [51] [52]

En la vía regulada, los receptores AMPA que contienen GluA1 son transportados a la sinapsis de manera dependiente de la actividad, estimulados por la activación del receptor NMDA . [13] En condiciones basales, la vía regulada es esencialmente inactiva y se activa transitoriamente sólo tras la inducción de una potenciación a largo plazo . [50] [51] Esta vía es responsable del fortalecimiento sináptico y la formación inicial de nuevos recuerdos. [53]

En la vía constitutiva, los receptores AMPA que carecen de GluA1, generalmente receptores heteroméricos GluR2-GluR3, reemplazan a los receptores que contienen GluA1 de una manera uno por uno, independiente de la actividad, [54] [ 55] preservando el número total de receptores AMPA. en la sinapsis. [50] [51] Esta vía es responsable del mantenimiento de nuevos recuerdos, manteniendo los cambios transitorios resultantes de la vía regulada. En condiciones basales, esta vía suele estar activa, ya que también es necesaria para la sustitución de los receptores dañados.

Las subunidades GluA1 y GluA4 constan de una cola carboxi (C) larga, mientras que las subunidades GluA2 y GluA3 constan de una cola carboxi corta. Las dos vías se rigen por interacciones entre los extremos C de las subunidades del receptor AMPA y compuestos y proteínas sinápticos. Las colas C largas evitan que los receptores GluR1/4 se inserten directamente en la zona de densidad postsináptica (PSDZ) en ausencia de actividad, mientras que las colas C cortas de los receptores GluA2/3 les permiten insertarse directamente en la PSDZ. [39] [56] El extremo C de GluA2 interactúa y se une a la proteína de fusión sensible a N-etilmaleimida , [57] [58] [59] , lo que permite la rápida inserción de receptores AMPA que contienen GluR2 en la sinapsis. [60] Además, las subunidades GluR2/3 están unidas de manera más estable a la sinapsis que las subunidades GluR1. [61] [62] [63]

Endocitosis inducida por LTD de receptores AMPA

Endocitosis del receptor AMPA inducida por LTD
Endocitosis inducida por LTD de receptores AMPA

La depresión a largo plazo activa mecanismos para disminuir la densidad del receptor AMPA en espinas dendríticas seleccionadas, dependientes de la clatrina y la calcineurina y distintos del tráfico constitutivo de AMPAR. La señal de partida para la endocitosis AMPAR es una entrada de calcio dependiente de NMDAR procedente de una estimulación de baja frecuencia, que a su vez activa las proteínas fosfatasas PP1 y la calcineurina. Sin embargo, la endocitosis AMPAR también ha sido activada por canales de calcio dependientes de voltaje , agonismo de los receptores AMPA y administración de insulina , lo que sugiere la entrada general de calcio como la causa de la endocitosis AMPAR. [64] El bloqueo de PP1 no previno la endocitosis de AMPAR, pero la aplicación del antagonista a la calcineurina condujo a una inhibición significativa de este proceso. [sesenta y cinco]

La calcineurina interactúa con un complejo endocítico en la zona postsináptica, lo que explica sus efectos sobre la LTD. [66] El complejo, que consiste en una fosa recubierta de clatrina debajo de una sección de membrana plasmática que contiene AMPAR y proteínas que interactúan, es el mecanismo directo para la reducción de AMPAR, en particular de los receptores que contienen subunidades GluR2/GluR3, en la sinapsis. Las interacciones de la calcineurina activan la actividad de la dinamina GTPasa, lo que permite que la fosa de clatrina se escinda de la membrana celular y se convierta en una vesícula citoplasmática. [67] Una vez que se desprende la capa de clatrina, otras proteínas pueden interactuar directamente con los AMPAR utilizando dominios de cola carboxilo PDZ ; por ejemplo, la proteína 1 que interactúa con el receptor de glutamato ( GRIP1 ) se ha implicado en el secuestro intracelular de AMPAR. [68] Los AMPAR intracelulares se clasifican posteriormente para su degradación por los lisosomas o su reciclaje a la membrana celular. [69] Para este último, PICK1 y PKC pueden desplazar a GRIP1 para devolver los AMPAR a la superficie, revirtiendo los efectos de la endocitosis y LTD. cuando sea apropiado. [70] Sin embargo, el mecanismo mediado por dinamina dependiente de calcio resaltado anteriormente ha sido implicado como un componente clave de LTD. y como tal puede tener aplicaciones para futuras investigaciones conductuales. [71]

Papel en las convulsiones

Los receptores AMPA desempeñan un papel clave en la generación y propagación de las crisis epilépticas. [72] El ácido kaínico , un convulsivo que se utiliza ampliamente en la investigación de la epilepsia, induce convulsiones, en parte, mediante la activación de los receptores AMPA [73]

Objetivo molecular para la terapia de la epilepsia

Se ha demostrado que los antagonistas no competitivos del receptor AMPA, talampanel y perampanel , tienen actividad en el tratamiento de adultos con convulsiones parciales, [74] [75] , lo que indica que los antagonistas del receptor AMPA representan un objetivo potencial para el tratamiento de la epilepsia. [76] [77] Perampanel (nombre comercial: Fycompa) recibió la aprobación de autorización de comercialización de la Comisión Europea para el tratamiento de la epilepsia parcial el 27 de julio de 2012. El medicamento fue aprobado en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). el 22 de octubre de 2012. Como ha sido el caso de los FAE desarrollados más recientemente, incluidos pregabalina , lacosamida y ezogabina , la FDA recomendó que la Administración de Control de Drogas (DEA) clasifique el perampanel como un medicamento programado. Ha sido designada como sustancia controlada de Lista 3.

El ácido decanoico actúa como antagonista no competitivo del receptor AMPA en concentraciones terapéuticamente relevantes, de manera dependiente del voltaje y de las subunidades, y esto es suficiente para explicar sus efectos anticonvulsivos. [78] Esta inhibición directa de la neurotransmisión excitatoria por el ácido decanoico en el cerebro contribuye al efecto anticonvulsivo de la dieta cetogénica con triglicéridos de cadena media . [78] El ácido decanoico y el fármaco antagonista del receptor AMPA, perampanel, actúan en sitios separados del receptor AMPA, por lo que es posible que tengan un efecto cooperativo en el receptor AMPA, lo que sugiere que el perampanel y la dieta cetogénica podrían ser sinérgicos. [78] [79]

La investigación preclínica sugiere que varios derivados de aminoácidos aromáticos con propiedades antiglutamatérgicas, incluido el antagonismo del receptor AMPA y la inhibición de la liberación de glutamato, como la 3,5-dibromo-D-tirosina y la 3,5-dibromo-L-fenilalnina, exhiben un fuerte efecto anticonvulsivo en modelos animales. sugiriendo el uso de estos compuestos como una nueva clase de fármacos antiepilépticos. [80] [81]

Agonistas

Glutamato , el agonista endógeno del AMPAR.
AMPA , un agonista sintético de AMPAR.

Moduladores alostéricos positivos

Antagonistas

Moduladores alostéricos negativos

Perampanel , un modulador alostérico negativo del AMPAR utilizado para tratar la epilepsia .

Ver también

Referencias

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