Perampanel , comercializado bajo la marca Fycompa , es un medicamento antiepiléptico desarrollado por Eisai Co. que se utiliza junto con otros fármacos para tratar las convulsiones parciales y las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en personas mayores de doce años. [8] Fue aprobado por primera vez en 2012 y, hasta 2016 [actualizar], no estaba claro cuál era su función óptima en el tratamiento de la epilepsia en relación con otros fármacos. [10] Fue el primer fármaco antiepiléptico de la clase de antagonista selectivo no competitivo de los receptores AMPA . [11]
La etiqueta del medicamento tiene una advertencia de recuadro negro que indica que el medicamento puede causar cambios psiquiátricos y de comportamiento graves; puede causar pensamientos homicidas o suicidas. [8] Otros efectos secundarios han incluido mareos, somnolencia, vértigo, agresión, ira, pérdida de coordinación , visión borrosa, irritabilidad y dificultad para hablar . [8] El perampanel redujo la eficacia de los anticonceptivos orales de levonorgestrel en aproximadamente un 40%. [8] Las mujeres que pueden quedar embarazadas no deben tomarlo ya que los estudios en animales muestran que puede dañar al feto. [12] El perampanel es propenso al abuso; dosis muy altas produjeron respuestas de euforia similares a la ketamina . [8] Está designado como una sustancia controlada de la Lista III por la Administración de Control de Drogas . [8]
Hasta agosto de 2016, se había estudiado perampanel y se había interrumpido su desarrollo para la migraña, la esclerosis múltiple, el dolor neuropático y la enfermedad de Parkinson. [13]
El perampanel se utiliza junto con otros medicamentos para tratar las convulsiones parciales y las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en personas mayores de doce años. [8]
Una revisión de 2016 lo encontró efectivo para ambas indicaciones, pero debido a la novedad del fármaco no pudo describir su papel óptimo en el tratamiento de la epilepsia en relación con otros fármacos. [10] Una revisión de 2014 sobre la probabilidad de beneficio adicional del perampanel al estándar de atención no pudo llegar a ninguna conclusión, ya que ningún ensayo realizado por Eisai comparó el perampanel con un fármaco dentro del estándar de atención, sino solo con placebo. [14]
Según datos obtenidos en animales, el perampanel puede causar daño fetal; [8] no se recomienda para mujeres en edad fértil que no tomen anticonceptivos. [12]
Las personas con insuficiencia hepática grave o enfermedad renal grave, incluidas aquellas en diálisis, no deben tomar perampanel. [8]
La etiqueta de Perampanel tiene una advertencia en forma de recuadro negro que indica que algunas personas que toman el medicamento han experimentado cambios psiquiátricos y de comportamiento graves. Estos eventos ocurrieron en personas que no tenían antecedentes de tales problemas, así como en personas que sí los tenían. Los cambios psiquiátricos incluyeron cambios de humor como estado de ánimo eufórico, ira, irritabilidad, agresión, beligerancia, agitación y ansiedad, así como psicosis (psicosis aguda, alucinaciones, delirios, paranoia) y delirio (delirio, estado de confusión, desorientación, deterioro de la memoria). Los cambios de comportamiento incluyeron agresión física e ideación y/o amenazas homicidas. [8]
Otros efectos secundarios graves incluyen pensamientos o comportamiento suicida (como todos los medicamentos antiepilépticos), mareos y alteraciones de la marcha, somnolencia y fatiga, riesgo de caídas y mayor riesgo de convulsiones si el medicamento se suspende rápidamente. [8]
En los ensayos clínicos, los efectos secundarios que más comúnmente llevaron a las personas a abandonar el ensayo fueron mareos, somnolencia, vértigo, agresión, ira, pérdida de coordinación , visión borrosa, irritabilidad y dificultad para hablar . [8]
El perampanel es susceptible de abuso: dosis muy altas produjeron respuestas de euforia y efectos disociativos similares a la ketamina , aunque a los sujetos les gustó menos y lo experimentaron de manera más negativa que la ketamina. [8] La Administración de Control de Drogas lo designó como una sustancia controlada de la Lista III . [8] Un estudio de dependencia en ratas encontró síntomas de abstinencia cuando se eliminó la droga; la dependencia en humanos no se estudió lo suficientemente bien como para hacer generalizaciones a partir de abril de 2016. [8] Existe una experiencia limitada con sobredosis. [8]
El perampanel redujo la eficacia de los anticonceptivos orales a base de levonorgestrel en un 40% aproximadamente. Otros fármacos antiepilépticos que inducen el citocromo P450, como la carbamazepina , la fenitoína y la oxcarbazepina , disminuyen la eficacia del perampanel en un 50-67%. No se recomienda el uso de perampanel con inductores potentes del CYP3A, como la rifampicina o la hierba de San Juan . El uso de perampanel con depresores del SNC, como el alcohol, puede aumentar el efecto del depresor del SNC. [8]
El perampanel es un antagonista selectivo no competitivo de los receptores AMPA , el principal subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato . [15] [16] Fue el primer fármaco de esta clase aprobado para la epilepsia. [11]
Los estudios de fijación de voltaje de célula completa han demostrado que el perampanel es un antagonista alostérico negativo del receptor AMPA. [17] El perampanel causó una inhibición lenta (τ~1 s a 3 μM), dependiente de la concentración, de las corrientes del receptor AMPA. Las tasas de bloqueo y desbloqueo de las corrientes del receptor AMPA fueron 1,5×10 5 M −1 s −1 y 0,58 s −1 , respectivamente. El perampanel no afectó las corrientes del receptor NMDA. La extensión del bloqueo (CI 50 , 0,56 μM) fue similar en todas las concentraciones del agonista, lo que demuestra una acción de bloqueo no competitiva. El parampanel sí afectó la desensibilización del receptor AMPA, o la relación entre la respuesta máxima y tardía a la aplicación rápida de AMPA. [17] El perampanel es un antagonista selectivo del receptor AMPA alostérico negativo de alta afinidad y cinética de bloqueo lenta, y no depende del uso.
El perampanel tiene una semivida terminal prolongada en humanos de aproximadamente 105 horas. El fármaco se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. Su principal vía de metabolismo es por CYP3A4 . No induce las enzimas P450 . Alrededor del 70% de la dosis se excreta en las heces y el 30% en la orina; menos del 2% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. [12]
La fórmula química del perampanel es 2-(2-oxo-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo; tiene una estructura central de bipiridina que lo distingue de otros antagonistas del receptor AMPA . [16]
Los comprimidos contienen lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, povidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, talco y dióxido de titanio además del API; la suspensión oral contiene sorbitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, poloxámero, simeticona, ácido cítrico, benzoato de sodio y agua purificada además del API. [8]
Fue aprobado para su comercialización bajo la marca Fycompa por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en julio de 2012, [12] y a partir de julio de 2016, fue aprobado como tratamiento complementario de las convulsiones de inicio parcial con o sin convulsiones generalizadas secundarias en personas con epilepsia mayores de doce años y como tratamiento complementario de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias para personas mayores de doce años que tienen epilepsia generalizada idiopática. [12]
Fue aprobado por primera vez por la FDA bajo la misma marca en octubre de 2012, y luego en junio de 2015, para los mismos usos que en la Unión Europea; fue uno de los cuatro nuevos medicamentos para la epilepsia aprobados entre 2010 y 2016, junto con clobazam (Onfi), retigabina (Potiga) y acetato de eslicarbazepina (Aptiom). [11]
Hasta agosto de 2016, se había estudiado perampanel y se había interrumpido su desarrollo para la migraña, la esclerosis múltiple, el dolor neuropático y la enfermedad de Parkinson. [13]
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