El raloxifeno , vendido bajo la marca Evista , entre otras, es un medicamento utilizado para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en aquellas que toman glucocorticoides . [5] Para la osteoporosis es menos preferido que los bifosfonatos . [5] También se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en personas con alto riesgo. [5] Se toma por vía oral . [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos , calambres en las piernas , hinchazón y dolor en las articulaciones . [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir coágulos de sangre y accidentes cerebrovasculares . [5] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [5] El medicamento puede empeorar los síntomas menstruales . [6] El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por tanto, un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (RE). [5] Tiene efectos estrogénicos en los huesos y efectos antiestrogénicos en los senos y el útero . [5]
El raloxifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1997. [5] Está disponible como medicamento genérico . [5] [7] En 2020, fue el medicamento número 292 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [8] [9]
El raloxifeno se utiliza para el tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas . [10] Se utiliza en dosis de 60 mg/día tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. [11] En el caso de la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, se deben agregar suplementos de calcio y vitamina D a la dieta si la ingesta diaria es inadecuada. [12]
El raloxifeno se usa para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Se utiliza a dosis de 60 mg/día para esta indicación. [11] En el ensayo clínico Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) , el raloxifeno disminuyó el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama en un 62 %, de cáncer de mama invasivo en un 72 % y de cáncer de mama invasivo con receptor de estrógeno positivo en un 84 %. [13] Por el contrario, no reduce el riesgo de cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos. [13] No hubo diferencias obvias en la eficacia del raloxifeno en el ensayo MORE para la prevención del cáncer de mama en una dosis de 60 mg/m 2 /día en comparación con 120 mg/m 2 /día. [13] En el estudio Estudio de tamoxifeno y raloxifeno (STAR), 60 mg/día de raloxifeno fue 78% tan efectivo como 20 mg/día de tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama no invasivo. [14] Las mujeres con niveles indetectables de estradiol (<2,7 pg/mL) tienen un riesgo naturalmente bajo de cáncer de mama y, a diferencia de las mujeres con niveles detectables de estradiol, no experimentan un beneficio significativo del raloxifeno en términos de reducción del cáncer de mama. riesgo. [13]
Raloxifeno está contraindicado en mujeres lactantes o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas . [15] También puede ser motivo de preocupación para las mujeres con antecedentes activos o pasados de eventos tromboembólicos venosos , incluida la trombosis venosa profunda , la embolia pulmonar y la trombosis venosa de la retina . [16]
Los efectos secundarios comunes del raloxifeno incluyen sofocos (25 a 28 % frente a 18 a 21 % para el placebo ), [13] sequedad vaginal y calambres en las piernas (generalmente leves; 5,5 % frente a 1,9 % para el placebo). [15] [2] [17] El raloxifeno no causa sensibilidad en los senos , hiperplasia endometrial , sangrado menstrual ni cáncer de endometrio . [18] No parece afectar la cognición o la memoria . [16] [13] El raloxifeno es un teratógeno ; es decir, puede causar anomalías del desarrollo como defectos de nacimiento .
En raras ocasiones, el raloxifeno puede provocar la formación de coágulos sanguíneos graves en las piernas , los pulmones o los ojos . [2] Otras reacciones experimentadas incluyen hinchazón/dolor en las piernas, dificultad para respirar, dolor en el pecho y cambios en la visión. En 2007 se agregaron advertencias de recuadro negro a la etiqueta del raloxifeno advirtiendo de un mayor riesgo de muerte debido a un accidente cerebrovascular para mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con un mayor riesgo de sufrir eventos coronarios importantes, así como un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. . [15] El riesgo de tromboembolismo venoso con raloxifeno aumenta varias veces en mujeres posmenopáusicas ( RR= 3,1). [19] [13] El raloxifeno tiene un menor riesgo de tromboembolismo que el tamoxifeno. [14] En el ensayo MORE, el raloxifeno provocó una disminución del 40% en el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres que tenían un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias , aunque no hubo una disminución en los eventos cardiovasculares para el grupo en su conjunto. [13]
Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno y el raloxifeno utilizados para tratar el cáncer de mama reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. [20]
Un informe de caso humano reciente de julio de 2016 sugiere que, de hecho, el raloxifeno también puede, en algún momento, estimular el crecimiento del cáncer de mama, lo que lleva a una reducción de la enfermedad de cáncer de mama avanzado tras la retirada del fármaco. [21]
A diferencia de otros SERM, como el tamoxifeno , el raloxifeno no tiene riesgo de hiperplasia uterina o cáncer de endometrio ( RR= 0,8). [2] [19] [14]
El raloxifeno no aumenta la incidencia de dolor o sensibilidad en los senos en mujeres posmenopáusicas. [17] [22]
El raloxifeno se ha estudiado en ensayos clínicos en un rango de dosis de 30 a 600 mg/día y fue bien tolerado en todas las dosis. [17]
El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por tanto, es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (RE) en diferentes tejidos . [5] Tiene actividad estrogénica en algunos tejidos, como los huesos y el hígado , y actividad antiestrogénica en otros tejidos, como las mamas y el útero . [5] Su afinidad (Kd ) por el ERα es de aproximadamente 50 pM, que es similar a la del estradiol . [17] En relación con el estradiol, se ha informado que el raloxifeno posee aproximadamente del 8 al 34 % de la afinidad por el ERα y del 0,5 al 76 % de la afinidad por el ERβ . [23] [24] El raloxifeno actúa como agonista parcial del ERα y como antagonista puro del ERβ. [25] [26] A diferencia de los RE clásicos, el raloxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) ( EC 50= 10–100 nM), un receptor de estrógeno de membrana . [27] [28]
El raloxifeno tiene efectos antiestrogénicos en las glándulas mamarias en estudios preclínicos . [17] De acuerdo, el raloxifeno reduce la densidad mamaria en mujeres posmenopáusicas , un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama . [29] No estimula el útero en mujeres posmenopáusicas y no aumenta el riesgo de engrosamiento endometrial , sangrado vaginal , hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio . [30] [17] [22] Al mismo tiempo, el raloxifeno tiene un efecto antiestrogénico mínimo en el útero de las mujeres premenopáusicas . [30] Esto posiblemente se deba a una exposición inadecuada del tejido del útero al raloxifeno en estas personas ricas en estrógenos. [30]
En mujeres premenopáusicas, el raloxifeno aumenta los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol . [13] Por el contrario, en mujeres posmenopáusicas, se ha descubierto que el raloxifeno reduce los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y FSH, sin afectar los niveles de estradiol. [13] [30] El raloxifeno también disminuye los niveles de prolactina en mujeres posmenopáusicas. [30] En los hombres, se ha descubierto que el raloxifeno desinhibe el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, aumenta los niveles totales de testosterona . [31] [32] [33] [34] Sin embargo , debido al aumento simultáneo de los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), los niveles de testosterona libre a menudo permanecen sin cambios en los hombres durante el tratamiento con raloxifeno. [31]
El raloxifeno tiene efectos estrogénicos sobre la síntesis de proteínas del hígado . [13] Aumenta los niveles de SHBG tanto en mujeres pre y posmenopáusicas como en hombres. [13] [31] El medicamento disminuye los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) , proteína C reactiva , apolipoproteína B y homocisteína . [13] [30] Por el contrario, tiene poco efecto sobre los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad (HDL). [13] Se ha demostrado que el raloxifeno inhibe la oxidación del colesterol LDL in vitro . [17] Se ha descubierto que el medicamento disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres pre y posmenopáusicas, así como en hombres. [32] También se ha descubierto que aumenta los niveles de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (IGFBP-3) en mujeres pre y posmenopáusicas. [13] Debido a la activación de los receptores de estrógeno en el hígado, el raloxifeno tiene efectos procoaguladores , como disminuir los niveles de fibrinógeno e influir en los niveles de otros factores de coagulación . [13] [30] [17] Por estas razones, el raloxifeno aumenta el riesgo de trombosis . [13] [30]
El raloxifeno aumenta la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas pero la disminuye en mujeres premenopáusicas. [13] En el ensayo MORE, el riesgo de fracturas vertebrales se redujo en un 30% y la densidad mineral ósea aumentó en la columna (en un 2,1% con 60 mg, 2,4% con 120 mg) y en el cuello femoral (2,6% con 60 mg). mg, 2,7% a 120 mg). [19] Se ha descubierto que posee efectos estrogénicos en el tejido adiposo de mujeres posmenopáusicas, promoviendo un cambio de una distribución de grasa androide a una distribución de grasa ginoide . [35] [36] Se ha descubierto que el medicamento aumenta los niveles de leptina , una adipocina . [13]
La absorción de raloxifeno es aproximadamente del 60%. [2] [3] Sin embargo, debido al extenso metabolismo de primer paso , la biodisponibilidad absoluta del raloxifeno es sólo del 2,0%. [2] [3] El raloxifeno se absorbe rápidamente en los intestinos tras su administración oral . [2] Los niveles plasmáticos máximos de raloxifeno se producen entre 0,5 y 6 horas después de una dosis oral. [2] [3] En mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con 60 mg/día de raloxifeno, los niveles circulantes máximos de raloxifeno normalizados por la dosis y el peso corporal fueron (es decir, divididos por (mg/kg)), 0,50 ng/ml (500 pg/ml ) después de una dosis única y 1,36 ng/ml (1360 pg/ml después de dosis múltiples). [15]
El raloxifeno se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. [2] Existe una amplia distribución de raloxifeno en el hígado , el suero , los pulmones y los riñones . [2] El volumen de distribución de raloxifeno con una dosis oral única de 30 a 150 mg es de aproximadamente 2348 L/kg, lo que corresponde a ~170 000 L para una persona de 72 kg. [2] [37] Tanto el raloxifeno como sus metabolitos glucurónidos muestran una alta unión a las proteínas plasmáticas (>95%), incluso a la albúmina y a la glicoproteína ácida α 1 , pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales . [2] [3] Más específicamente, el raloxifeno se une en un 98,2 ± 0,4% a las proteínas plasmáticas. [38]
El raloxifeno se metaboliza en el hígado y sufre reciclaje enterohepático . [3] Se metaboliza exclusivamente por glucuronidación y no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 . [2] [3] Menos del 1% del material radiomarcado en plasma comprende raloxifeno no conjugado. [3] Los metabolitos del raloxifeno incluyen varios glucurónidos . [2] La vida media de eliminación del raloxifeno después de una dosis única es de 27,7 horas (1,2 días), mientras que su vida media en estado estacionario a una dosis de 60 mg/día es de 15,8 a 86,6 horas (0,7 a 3,6 días). con una media de 32,5 horas (1,4 días). [2] [3] [15] La vida media prolongada del raloxifeno se atribuye a la recirculación enterohepática y su alta unión a proteínas plasmáticas. [2] El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvierten mediante metabolismo reversible y reciclaje enterohepático, lo que prolonga la vida media de eliminación del raloxifeno con la administración oral. [3] El medicamento se desconjuga a su forma activa en una variedad de tejidos, incluidos el hígado, los pulmones, el bazo , los huesos , el útero y los riñones. [2]
El raloxifeno se excreta principalmente por la bilis y por las heces . [2] [3] Menos del 0,2 % de una dosis se excreta sin cambios en la orina y menos del 6 % de una dosis se excreta en la orina como conjugados de glucurónido. [3]
El clorhidrato de raloxifeno tiene la fórmula empírica C 28 H 27 NO 4 S•HCl, que corresponde a un peso molecular de 510,05 g/mol. El clorhidrato de raloxifeno es un sólido de color blanquecino a amarillo pálido que es ligeramente soluble en agua. [15]
El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno y es estructuralmente distinto de los SERM de trifeniletileno como el tamoxifeno , el clomifeno y el toremifeno . [39] Es el único SERM de benzotiofeno que se ha comercializado. [39] Un SERM de benzotiofeno que no se comercializó es el arzoxifeno (LY-353381). [40] El bazedoxifeno (Duavee, Viviant) y el pipendoxifeno (ERA-923) están relacionados estructuralmente con el raloxifeno, pero técnicamente no son benzotiofenos, sino indoles . [40]
El raloxifeno fue aprobado en los Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en 1997, el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en 1999 y para prevenir o reducir el riesgo de cáncer de mama en ciertas mujeres posmenopáusicas en 2007. [41] [42] [43] [44] Recibió la designación de huérfano en 2005. [41]
Raloxifeno es el nombre genérico del medicamento y su DCI.y PROHIBIR, mientras que el raloxifeno es su FCDy el clorhidrato de raloxifeno es su USAN, BANM, y enero. [45] [46] [47] [48] También se le ha conocido con el nombre de keoxifeno . [45] [46] [48]
El raloxifeno se vende principalmente bajo la marca Evista y, en menor medida, bajo la marca Optruma. [48] [46] También se vende bajo una variedad de otras marcas en varios países. [48]
El raloxifeno está ampliamente disponible en todo el mundo, incluidos los Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , Irlanda , otros lugares de Europa , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Latina , Asia meridional , oriental y sudoriental , y otras partes del mundo. como en Israel y Egipto . [48] [46]
El raloxifeno se presenta en forma de comprimidos orales de 60 mg . [11]
Un editorial de Lancet Oncology criticó la forma en que se publicó la investigación sobre el medicamento para la prevención del cáncer de mama. [49]
Se han realizado estudios clínicos de raloxifeno para el cáncer de mama metastásico en mujeres, pero se encontró poca eficacia con 60 mg/día en aquellas tratadas previamente con tamoxifeno, aunque se ha observado una eficacia modesta con dosis más altas. [13] [50] A diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. [51]
El raloxifeno se ha estudiado en hombres para una variedad de usos, como el tratamiento de la esquizofrenia , el cáncer de próstata y la osteoporosis . [52] [53] [54] [55] [56] [34] [33] [57] [58] [59] [60] Se ha estudiado en combinación con castración y bicalutamida , un antiandrógeno no esteroideo , para la tratamiento del cáncer de próstata. [60] [57]
El raloxifeno se ha estudiado como complemento en el tratamiento de la esquizofrenia en mujeres posmenopáusicas . [61] Un metanálisis de 2017 concluyó que era seguro y eficaz para esta indicación, aunque se necesitan más estudios con tamaños de muestra más grandes para confirmarlo. [61] Puede ser eficaz en mujeres con síntomas menos graves. [61]
Se ha estudiado en mujeres posmenopáusicas un complejo de receptor de estrógeno selectivo de tejido (TSEC) de estradiol y raloxifeno. [62]
En una pequeña revisión retrospectiva de historias clínicas, se informó que el raloxifeno (60 mg/día) es eficaz en el tratamiento de la ginecomastia puberal en varones adolescentes . [63] [64] [65] También se sabe que otros SERM son eficaces en el tratamiento de la ginecomastia. [66]
Se ha informado que el raloxifeno aumenta los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [67]
18 de junio de 2020, Exscalate4CoV, el consorcio público-privado apoyado por el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la UE, liderado por Dompé farmaceutici y que actualmente representa a 18 socios (incluidos el Instituto Fraunhofer, CINECA, Chelonia Applied Science, el Instituto Suizo de Bioinformática y otros) ha solicitado acceso a ensayos clínicos para el uso de raloxifeno en pacientes con COVID-19. El raloxifeno, que ya ha demostrado su eficacia contra Mers y Sars en pruebas preclínicas, ha sido indicado como eficaz contra el SARS-CoV-2 mediante una investigación "in-silico" realizada por el consorcio que ha demostrado eficacia para contrarrestar la replicación del virus en las células. La propiedad intelectual para su uso contra el SARS-CoV-2 ya fue protegida el 6 de mayo de 2020 a nombre de Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute y KU Leuven, para facilitar el mayor acceso posible. El raloxifeno se usaría en pacientes con COVID-19 levemente sintomáticos para detener la propagación de la infección. Este resultado surgió del primer análisis virtual (in silico) realizado en los superordenadores del Consorcio de más de 400.000 moléculas (fármacos seguros para el hombre y productos naturales) puestas a disposición del Consorcio por Dompé farmaceutici y su socio Fraunhofer (IME). Se priorizó que las moléculas estuvieran en etapa clínica o ya estuvieran en el mercado. Se probaron 7.000 moléculas con determinadas características prometedoras.
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )En mujeres posmemopausicas sanas, el tratamiento con raloxifeno durante un año previno el aumento de peso corporal y la adiposidad abdominal al promover un cambio de una distribución de grasa androide a ginoide [46].
Estos resultados [...] sugieren, por primera vez, que RLX promueve el cambio de una distribución de grasa androide a ginoide y previene la tendencia alcista de la adiposidad abdominal y el peso corporal en comparación con mujeres no tratadas.
{{cite book}}: |author2=tiene nombre genérico ( ayuda ){{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )