El linfoma de células T asociado a enteropatía ( EATL ), anteriormente denominado linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo I y en un tiempo denominado linfoma de células T tipo enteropatía (ETTL), es una complicación de la enfermedad celíaca en la que se desarrolla un linfoma de células T maligno en áreas del intestino delgado afectadas por la inflamación intensa de la enfermedad . [1] Si bien es una enfermedad relativamente rara, es el tipo más común de linfoma primario de células T gastrointestinales. [2]
El EATL se había definido como un único tipo de linfoma del intestino delgado, pero en 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) dividió la enfermedad en dos subtipos: 1) EATL tipo I, que se presenta en individuos con enfermedad celíaca, un trastorno inmunológico crónico que causa respuestas inflamatorias al gluten dietético principalmente en los tramos superiores (es decir, yeyuno y duodeno ) del intestino delgado; y 2) EATL tipo II, un trastorno similar al EATL tipo I que se presenta sin enfermedad celíaca. Si bien el EATL tipo I y II comparten muchas características similares, los estudios posteriores a 2008 encontraron algunas diferencias significativas entre los dos tipos. En 2016, la OMS redefinió las dos enfermedades como entidades separadas, manteniendo el término linfoma de células T asociado a enteropatía para el linfoma asociado a la enfermedad celíaca y denominando la enfermedad tipo 2 como linfoma intestinal de células T epiteliotrópico monomórfico (MEITL). [3] El EATL es de cinco a diez veces más común que el MEITL. [4] La OMS también definió un tercer tipo de linfoma intestinal de células T que no puede clasificarse como EATL o MEITL como linfoma periférico de células T no especificado de otra manera (ITCL-NOS). [5]
La EATL surge de la transformación maligna de los linfocitos intraepiteliales del intestino delgado (IEL). Los IEL son un grupo heterogéneo de linfocitos principalmente de células T que residen en tejidos epiteliales que interactúan con el medio ambiente, como la mucosa de los bronquios , el tracto reproductivo y el tracto gastrointestinal . [6] En estos sitios, los IEL están expuestos y regulan las respuestas inmunes a antígenos no dietéticos y dietéticos , organismos patógenos y no patógenos y tejidos propios lesionados. [7] Los IEL del tracto gastrointestinal aparecen en el epitelio del intestino delgado, colon, estómago y esófago, residiendo entre las células epiteliales que recubren los lúmenes de estos órganos . [7] Estos IEL a menudo exhiben marcadores de activación de células T asesinas naturales y citotóxicas, [6] contienen varios agentes tóxicos (p. ej., perforina , granzima ) y, por lo tanto, son capaces, si se activan, de causar lesiones tisulares graves. [4] En la enfermedad celíaca, las IEL reaccionan a las glutelinas del gluten de la dieta aumentando su número, volviéndose patológicamente activas, produciendo una inflamación crónica que daña las células intestinales, interfiriendo en la absorción de nutrientes y creando un ambiente propicio para su transformación maligna en EATL. [1]
El tratamiento óptimo de la EATL ha utilizado regímenes que consisten en quimioterapia intensiva , trasplante de células madre hematopoyéticas y, en casos con enfermedad intestinal voluminosa, obstructiva y/o perforada, intervención quirúrgica. [3] La enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a cinco años de solo ~20%. [8] Sin embargo, estudios recientes centrados en el IEL maligno en EATL han aumentado la comprensión de la enfermedad y han sugerido nuevas estrategias basadas en quimioterapia y nuevos objetivos moleculares que podrían ser atacados terapéuticamente para mejorar el pronóstico de la enfermedad. [7]
La EATL se presenta típicamente en pacientes con antecedentes de enfermedad celíaca y que pueden haber sido diagnosticados previamente con enfermedad refractaria tipo I o II, [9] pero en cualquier caso, los individuos afectados presentan síntomas de enfermedad celíaca que empeoran, como dolor abdominal, malabsorción , diarrea , pérdida de peso, fiebre o sudores nocturnos . [10] [3] El diagnóstico de EATL es más probable si los síntomas se desarrollan repentinamente, [4] o si se desarrollan síntomas graves de obstrucción intestinal y/o perforación intestinal causada por masas voluminosas de EATL. [10] Los pacientes con yeyunitis ulcerosa generalmente presentan síntomas más graves, que incluyen perforaciones y obstrucciones intestinales más frecuentes. [10] Algunos pacientes sin antecedentes de enfermedad celíaca presentan síntomas o signos de un linfoma del intestino delgado, pero en la evaluación diagnóstica se descubre que tienen enfermedad celíaca. [ cita requerida ]
La causa de EATL, aunque no se entiende completamente, está relacionada por definición con la enfermedad celíaca. Las personas están genéticamente predispuestas a desarrollar enfermedad celíaca debido a los tipos específicos de proteínas HLA-DQ expresadas por sus células presentadoras de antígeno (APC). Las proteínas HLA-DQ están en la superficie de las APC y funcionan para presentar antígenos extraños o propios a los receptores de células T (TCR) expresados en la superficie de las células T y, por lo tanto, para estimular estas células para iniciar o suprimir respuestas inmunes a los antígenos presentados. Las proteínas HLA-DQ están compuestas de cadenas polipeptídicas α y β codificadas por los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 , respectivamente. Dado que hay varios alelos diferentes (es decir, variantes genéticas) en estos dos loci genéticos , los individuos suelen ser heterocigotos , es decir, han heredado diferentes alelos de cada padre en cada locus; Sin embargo, en casos poco frecuentes, los individuos son homocigotos en uno o ambos loci porque sus padres tienen los mismos alelos en uno o ambos loci. Las proteínas HLA-DQ que predisponen a los individuos a la enfermedad celíaca se unen y responden específicamente a los antígenos relacionados con el gluten que les presentan las APC. [11] La predisposición genética a desarrollar la enfermedad celíaca se determina clínicamente mediante la identificación de los serotipos de las proteínas HLA-DQ de las APC de un individuo utilizando preparaciones de anticuerpos específicos del serotipo y/o mediante la identificación de los alelos en los loci genéticos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 de un individuo. Los estudios muestran que:
Los IEL son una población diversa de linfocitos que, a diferencia de la mayoría de los linfocitos periféricos, no recirculan a través de la sangre y/o el sistema linfático , sino que residen permanentemente en el epitelio de varios órganos. [11] En el tracto gastrointestinal, los IEL se localizan entre las células epiteliales que recubren el colon, el intestino delgado, el estómago y el esófago, donde sirven para mantener la barrera mucosa , combatir infecciones por patógenos y regular las respuestas inmunitarias a los antígenos que se originan en la dieta, los patógenos y los tejidos dañados. [6] Los IEL humanos se clasifican en aquellos que expresan el TCR (es decir, TCL+IEL) y aquellos que no (es decir, TCR-IEL). Los TCL+IEL se dividen a su vez en 4 subtipos, TCRαβ+CD4+ IEL, TCRαβ+CD4+CD8αα+ IEL, TCRαβ+CD8αβ+ IEL y TCRλδ+CD8αα+. Estos subtipos se basan en la expresión de TCR que contiene cadenas alfa (α) y beta (β) (es decir, αβTCR); TCR que contiene cadenas gamma (γ) y delta (δ) (es decir, γδTCR); CD4 ; CD8 αβ; y/o CD8 αα por IEL individual. Un quinto subtipo TCL+IEL, TCRαβ+CD8αα+, se presenta en ratones, pero su presencia en el intestino humano es discutida. [11] Los TCR-IEL humanos también se dividen en 4 subtipos: sus: IEL similares a ILC1 tienen similitudes morfológicas y funcionales con las células epiteliales intestinales normales y expresan NKp46 ; Las IEL similares a ICL3 tienen similitudes morfológicas con las células epiteliales normales y, de manera similar a las células Th1 , producen las citocinas interleucina 17 (IL-17) e interleucina 22 (IL-22) y expresan el factor de transcripción RORγt y NKp44 ; las IEL iCD3 expresan iCD3 ; y las IEL iCD8α expresan iCD3 y CD8α. [7] CD3 designa un complejo proteico que está unido a la membrana de la superficie celular , mientras que iCD3 se refiere a un complejo proteico CD3 en el que una o más de sus proteínas residen de manera anormal en el citosol de la célula [11] Los estudios sugieren que las IEL iCD3+ son el principal tipo de célula que se vuelve maligna en los casos de EATL que no se clasifican como de novo (ver la siguiente sección). [7] Estas células también expresan CD103 y, con frecuencia, CD30 . [4]
Los pacientes con enfermedad celíaca pueden ser asintomáticos , mínimamente sintomáticos y/o bien controlados con una dieta libre de gluten (es decir, una dieta libre de cereales, centeno, trigo y cebada [16] ) pero, no obstante, desarrollan EATL. Alrededor del 46% de todos los casos de AETL ocurren en este entorno y han tenido su malignidad descrita como EATL de novo . El ~54% restante de los casos de EATL se desarrollan en pacientes con enfermedad celíaca cuya enfermedad se vuelve refractaria al control dietético, presenta síntomas crecientes y progresa durante ~4 a 10 años a través de la enfermedad celíaca refractaria Tipo I (RCD Tipo 1) y la enfermedad celíaca refractaria Tipo II (RCD Tipo II) para convertirse en EATL. [3] Las tasas a las que la enfermedad celíaca no refractaria, la RCD Tipo I y la RCD Tipo II progresan a de novo o EATL son <1%, 3-14% y 33-52%, respectivamente. [9]
La EATL de novo puede ocurrir en individuos cuya enfermedad celíaca no fue diagnosticada hasta que se encontró la EATL o que tienen una enfermedad celíaca leve/bien controlada. Los hallazgos en estos pacientes generalmente difieren poco de los encontrados en casos leves/bien controlados que no progresan a EATL; su mucosa del intestino delgado está poblada por un mayor número de IEL y exhibe destrucción tisular (p. ej., atrofia de las vellosidades del intestino delgado ). No obstante, sus IEL son células pequeñas de apariencia normal que, al examen, son policlonales (es decir, genéticamente diversas), expresan CD3 y CD8 y no tienen anomalías genéticas. El mecanismo detrás del desarrollo de EATL en estos individuos no se entiende. [3]
Los pacientes con enfermedad celíaca de tipo I, que constituyen el 15-23% de todos los pacientes con enfermedad celíaca de tipo I, [17] son refractarios a la dieta con gluten, como lo demuestra el empeoramiento de sus síntomas, el aumento de la destrucción tisular [10] y el aumento de la cantidad de TCRαβ+CD*αβ+IEL en las lesiones tisulares [3] . Algunos pacientes con enfermedad celíaca de tipo I pueden no haber respondido a la dieta desde el inicio de su enfermedad. En cualquiera de los casos, estos pacientes no muestran cambios en la apariencia normal y la naturaleza policlonal de su IEL del intestino delgado y estas IEL no muestran anomalías genéticas [10] . La causa por la que estos pacientes con enfermedad celíaca progresan a enfermedad celíaca de tipo I, después de excluir el problema muy común de no poder excluir completamente el gluten de sus dietas, se debe a su composición genética (ver la sección anterior sobre genética) o es desconocida [3] .
Los pacientes con RCD tipo I pueden progresar a RCD tipo II como lo evidencian sus síntomas más graves, mayor destrucción del tejido intestinal y números crecientes de IEL intestinal, particularmente iCD3+IEL. [3] Sus IEL típicamente consisten en subpoblaciones genéticamente diferentes de células que tienen un reordenamiento monoclonal de su TCR y por lo tanto son descendientes de una sola célula ancestral. [10] Las subpoblaciones de estas IEL también tienen una o más de las siguientes anomalías genéticas: trisomía del brazo largo (o "q") del cromosoma 1 en la posición 22-44 (abreviado 1-q22-24); alteraciones genómicas alrededor del gen supresor de tumores TP53 en la posición 13.1 en el brazo corto o "p" del cromosoma 17; alteraciones genómicas alrededor del supresor de tumores CDKN2A y el regulador de proliferación celular CDKN2B en la posición p21.3 en el cromosoma 9 que resultan en pérdida de heterocigosidad para ambos genes; y/o mutaciones activadoras en JAK1 (75% de los casos) y STAT3 (25% de los casos). En la RCD tipo II, los mismos tipos de ILE anormales encontrados en el intestino delgado pueden detectarse en el colon, estómago, [9] ganglios linfáticos mesentéricos , sangre, médula ósea y epitelio de las vías respiratorias y piel. [9] Finalmente, las lesiones del intestino delgado en la RCD tipo II contienen IL-2 e IL-21 [18] así como niveles aumentados de IL-15 . [3] Los estudios de laboratorio indican que estas 3 citocinas actuando individualmente o en sinergia son potentes estimuladores de la vía de señalización JAK1/STAT3 en iCD3+IEL y por lo tanto promueven la supervivencia de estas células (al bloquear la apoptosis ) y la proliferación. [18] [19] Las lesiones del intestino delgado también contienen un factor de necrosis tumoral que estimula la supervivencia y proliferación de iCD3+IEL, pero lo hace activando las quinasas N-terminales NF-κB , MAPK y/o c-Jun en lugar de la vía de señalización JAK1/STAT3. [18] Estos datos sugieren que: a) el RCD tipo II es un linfoma de bajo grado; [9] 2) la intensa inflamación en el RCD tipo II, quizás amplificada por las citocinas citadas, promueve la proliferación, supervivencia, inestabilidad genómica y anomalías genéticas consecuentes en el IEL; y 3) uno o más de estos factores causan la transformación del RD tipo II a EATL. [3] [9] [19] Como se entiende actualmente, la liberación de IL-15 por las células epiteliales de la mucosa, la unión de IL-15 al receptor de superficie celular IL-15Rβ en iCD3+IEL y la estimulación por este de estas células parece particularmente importante para conducir a la RCD tipo II a EATL en un número significativo de casos. [3]
La yeyunoilitis ulcerosa [16] (también denominada yeyunoilitis ulcerosa crónica, microlinfomas ulcerados multifocales [8] , yeyunoilitis ulcerosa [10] y yeyunoilitis ulcerosa crónica [3] ) se considera una complicación rara o una forma grave de la enfermedad renal crónica de tipo II en la que el yeyuno o las porciones de yeyuno más íleon del intestino delgado contienen úlceras multifocales. Los pacientes con este trastorno tienen un mayor riesgo de desarrollar EATL que otros pacientes con enfermedad renal crónica de tipo II. [10] [16]
Además de las anomalías genéticas encontradas en el RCD tipo II, el IEL maligno en EATL consiste en una o más subpoblaciones que tienen mutaciones: en otros genes de la vía JAK-STAT, a saber, STAT5B , JAK3 y SOCS1 ( SOCS1 inhibe la señalización STAT); genes supresores de tumores BCL11B y SETD2 ( SETD2 también está involucrado en la regulación del desarrollo de los linfocitos); otro gen involucrado en el desarrollo de los linfocitos, PRDM1 ; un gen que promueve la activación del supresor de tumores p53 , IRF1 ; genes de reparación del ADN BRIP1 y TERT ( TERT también está involucrado en el mantenimiento de los telómeros del ADN y, por lo tanto, la estabilidad cromosómica ); los oncogenes NRAS y KRAS ; un gen involucrado en la progresión del ciclo celular y, por lo tanto, la proliferación celular, STK10 ; un gen involucrado en la promoción de la muerte celular por apoptosis , DAPK3 ; un gen involucrado en la regulación de las acciones del interferón gamma , inhibiendo la señalización del receptor tipo toll y regulando la activación de los sistemas inmunes innato y adaptativo , IRF4 ; un gen involucrado en la señalización celular a través de varios receptores celulares, GNAS ; un gen involucrado en la producción de la inmunoglobulina, IgA , BBX ; y dos genes de remodelación de la cromatina , TET2 y YLPM1 . Estas células también sobreexpresan o subexpresan varios genes que impactan la supervivencia celular, el crecimiento y la malignidad. Es probable que una o más de estas anomalías genéticas y de expresión génica contribuyan al comportamiento maligno de EATL. [3] [20]
El diagnóstico de EATL se basa en hallazgos endoscópicos de: 1) pliegues duodenales aplanados y fisuras y úlceras del intestino delgado; 2) hallazgos de biopsia de inflamación del intestino delgado, aumento de IEL, atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas ; 3) tipificación serológica de HLA-DG y/o análisis de alelos genéticos que muestren resultados compatibles con enfermedad celíaca (ver la sección anterior sobre genética); y 4) pruebas serológicas positivas para anticuerpos IgA antitranslutamasa tisular , anticuerpos IgA a péptidos de gliadina desamidados , anticuerpos IgG a péptidos de gliadina desamidados y/o anticuerpos IgA antitranslutamasa tisular . [10] Se encontrará que alrededor del 35% de los casos de EATL tienen propagación de la enfermedad a sitios extraintestinales [3] con lesiones en los ganglios linfáticos mesentéricos (~35% de los casos), médula ósea (<10% de los casos) y, con poca frecuencia, sangre que contiene IEL con las mismas anomalías genéticas y marcadores celulares que los encontrados en el IEL de sus lesiones intestinales. [4] Las muestras de biopsia intestinal de lesiones de EATL también muestran comúnmente la presencia de células inflamatorias de la mucosa (particularmente eosinófilos e histiocitos ); una población muy expandida de IEL de tamaño mediano a grande o anaplásicas que expresan iCD3, así como marcadores citotóxicos y de activación celular (p. ej., granzima B y generalmente TIA1 y perforina ); y, con frecuencia, CD30 . [8] En la mayoría de los casos, estos IEL también muestran anomalías genéticas, particularmente mutaciones activadoras en JAK1 y/o STAT3 y, en menor medida, las citadas en la sección anterior sobre EATL. Las IEL malignas en EATL no expresan CD56 . [3] [20] En raras ocasiones, los pacientes presentan EATL que no tienen síntomas gastrointestinales de enfermedad celíaca sino más bien manifestaciones extraintestinales asociadas con la enfermedad, como dermatitis herpetiforme , [3] psoriasis , otras afecciones crónicas de la piel, defectos del esmalte dental , ataxia cerebelosa inducida por gluten , artritis y artralgias . [10]
Otros linfomas gastrointestinales de células T pueden parecerse al linfoma EATL y, por lo tanto, es necesario diferenciarlos . Entre ellos se incluyen los siguientes:
En algunos estudios, pero no en todos, se ha demostrado que la estricta adherencia a una dieta sin gluten previene en un número significativo de casos la progresión de la enfermedad celíaca a enfermedad celíaca tipo I, enfermedad celíaca tipo II y enfermedad celíaca crónica en etapa terminal (EATL). [9] Por ejemplo, un estudio italiano de 1757 pacientes descubrió que la morbilidad de la EATL a lo largo de 3 años se redujo de 6,42 a 0,22 en pacientes con enfermedad celíaca que siguieron una dieta estricta sin gluten. Si bien otros dos estudios descubrieron que el riesgo de malignidad en las enfermedades no disminuyó con esta dieta, la opinión actual favorece firmemente su uso en todas las etapas de la enfermedad celíaca. [4] [16]
También se han hecho esfuerzos para tratar la enfermedad celíaca refractaria con el fin de prevenir la EATL. El tratamiento con corticosteroides , particularmente budesonida , proporciona una mejoría temporal de los síntomas y las respuestas histológicas en el 30-40% de los pacientes [9] pero pocos han logrado una buena respuesta general. [16] La adición de azatioprina , ciclosporina o un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral-α al régimen de corticosteroides, el uso, como agentes únicos, de análogos de purina (es decir , pentostatina , cladribina ) o anticuerpo monoclonal dirigido contra CD52, así como el uso de regímenes de quimioterapia intensiva han mostrado pocos efectos terapéuticos. Además, se ha informado que la azatioprina, el anticuerpo anti-CD52 y la cladribina aumentan la progresión de la enfermedad a EATL. [9] En resumen, el papel de estos medicamentos, los regímenes de quimioterapia intensiva y el trasplante de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de la enfermedad celíaca refractaria no está claro y no se ha demostrado que mejoren, y en algunos casos pueden empeorar, las probabilidades de que la enfermedad celíaca tipo I y tipo II progrese a EATL. [3] [10] [16]
Los pacientes con enfermedad celíaca refractaria, especialmente aquellos con RCD tipo II, deben ser examinados a intervalos regulares para el desarrollo de EATL utilizando imágenes por resonancia magnética , cápsula endoscópica , tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones ;. [9] Estos exámenes también deben utilizarse siempre que los pacientes con enfermedad refractaria experimenten un empeoramiento de los síntomas. [16]
En pacientes elegibles, la cirugía cuando es necesaria (requerida en >80% de los pacientes) para reparar el intestino obstruido o perforado o eliminar la enfermedad voluminosa seguida de un régimen de acondicionamiento de quimioterapia de dosis alta (generalmente el régimen CHOP ) y trasplante autólogo de células madre ha sido el pilar del tratamiento de EATL. [4] [32] Los regímenes de tratamiento de quimioterapia anteriores que no utilizaron trasplante autólogo de células madre informaron pronósticos pobres con tasas de supervivencia general , libre de progresión y mortalidad durante un período de 5 años de 22%, 3% y 81% respectivamente, mientras que un régimen que incluía quimioterapia intensiva, acondicionamiento y trasplante autólogo de células madre tuvo tasas de 60%, 52% y 39%, respectivamente. [4]
Un estudio de fase 2 patrocinado por el Imagine Institute [33] y que se lleva a cabo en París, Francia, está reclutando pacientes para examinar la eficacia y los efectos secundarios de un nuevo régimen de tratamiento en EATL. El régimen consiste en tratamiento con brentuximab vedotin más CHP (es decir, ciclofosfamida , adriamicina , prednisona ) seguido de quimioterapia de consolidación y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Brentuximab vedotin es un anticuerpo monoclonal quimérico que está unido al agente antimitótico , monometil auristatina E ; el fármaco se une a la proteína de membrana celular CD30 para administrar así el agente antimitótico en las células diana portadoras de CD30. Este estudio se basa en un estudio de fase 1 que encontró que un régimen que consiste en brentuximab vedotin más CHP logró respuestas objetivas en los 26 pacientes evaluados, con remisiones completas obtenidas en el único paciente con EATL, los 6 pacientes con ALCL y 16 de los 19 pacientes con otros tipos de linfomas de células T/células NK. [34]
Un estudio de fase 1 patrocinado por el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud está reclutando pacientes que tienen linfomas que expresan CD30 como el EATL para examinar los efectos de un régimen farmacológico de acondicionamiento (es decir, ciclofosfamida y fludarabina ) seguido de infusiones de las células T del receptor de antígeno quimérico de los pacientes que han sido modificadas para atacar y destruir las células que contienen CD30. [35]
Un estudio de fase 1 patrocinado por el NIH y Mayo Clinic USA está reclutando pacientes con linfomas periféricos de células T, incluido el linfoma EATL, para estudiar la eficacia y toxicidad del nivolumab . El nivolumab es un inhibidor de puntos de control de anticuerpos monoclonales que se une a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), lo que impide que esta proteína sea activada por el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1). Muchos tipos de células cancerosas aumentan su expresión de PD-LI para inhibir que las células inmunes que expresan PD-1 las maten. El nivolumab bloquea esta inhibición y se ha descubierto que es eficaz para suprimir el crecimiento de ciertos cánceres. [36]
Un estudio de fase 2 , aleatorizado , doble ciego , controlado con placebo y de grupos paralelos , completado recientemente, evaluó la eficacia y seguridad de un anticuerpo monoclonal (denominado AMG 714) dirigido contra IL-15 en pacientes adultos con RCD tipo II. [37] El estudio encontró posibles efectos terapéuticos del tratamiento, ya que detuvo la progresión maligna de IEL en estos pacientes. [17] Se pueden considerar solicitudes de acceso ampliado o uso compasivo para AMG 714 para pacientes adultos con RCD tipo II comprobado por biopsia que no han respondido a todas las opciones de tratamiento disponibles y no tienen EATL. Para solicitar acceso, utilice la información de contacto de la Parte Responsable que se encuentra haciendo clic en el enlace "Más información..." en la siguiente página de ensayos clínicos. [38]