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Interleucina 21

La interleucina 21 ( IL-21 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL21 . [5] [6] [7]

La interleucina-21 es una citocina que tiene potentes efectos reguladores sobre las células del sistema inmunológico , incluidas las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas que pueden destruir células infectadas por virus o cancerosas. [5] [8] Esta citocina induce la división/ proliferación celular en sus células objetivo.

Gene

El gen humano IL-21 tiene aproximadamente 8,43 kb, está asignado al cromosoma 4 y 180 kb al gen IL-2, y el producto de ARNm tiene una longitud de 616 nucleótidos. [5] [7]

Distribución de tejidos y células

La IL-21 se expresa en células T CD4 + humanas activadas , pero no en la mayoría de los demás tejidos. [5] Además, la expresión de IL-21 está regulada positivamente en los subconjuntos Th 2 y Th 17 de células T colaboradoras , así como en las células T foliculares . [ 9 ] [10] [11] De hecho, se ha demostrado que la IL-21 se puede utilizar para identificar células T colaboradoras foliculares periféricas. [12] Además, la IL-21 se expresa en las células T NK, regulando la función de estas células. [13]

Las células cancerosas del linfoma de Hodgkin (LH) también producen interleucina-21 (lo cual es sorprendente porque se pensaba que la IL-21 se producía solo en las células T ). Esta observación puede explicar gran parte del comportamiento del linfoma de Hodgkin clásico, incluidos los grupos de otras células inmunes reunidos alrededor de las células de LH en cultivos. El objetivo de IL-21 puede ser un posible tratamiento o posiblemente una prueba para el LH. [14]

Receptor

El receptor IL-21 ( IL-21R ) se expresa en la superficie de las células T, B y NK. IL-21r es similar en estructura a los receptores para otras citocinas de tipo I como IL-2R [15] o IL-15 y requiere dimerización con la cadena gamma común (γc) para unirse a IL-21. [16] [17] Cuando se une a IL-21, el receptor IL-21 actúa a través de la vía Jak/STAT, utilizando Jak1 y Jak3 y un homodímero STAT3 para activar sus genes diana. [17]

Relevancia clínica

Papel en las alergias

Se ha demostrado que los ratones knock out de IL-21R expresan niveles más altos de IgE y niveles más bajos de IgG1 que los ratones normales después de la exposición al antígeno. Los niveles de IgE disminuyeron después de que los ratones fueran inyectados con IL-21. Esto tiene implicaciones para el papel de IL-21 en el control de las respuestas alérgicas debido al papel de IgE en las respuestas de hipersensibilidad tipo 1. [18] La IL-21 se ha probado como terapia para aliviar las respuestas alérgicas. Se demostró que tiene éxito en la disminución de las citocinas proinflamatorias producidas por las células T, además de disminuir los niveles de IgE en un modelo de ratón para rinitis (inflamación del conducto nasal). [19] Un estudio con ratones con alergia al maní mostró que el tratamiento sistémico de IL-21 fue un medio eficaz para mitigar la respuesta alérgica. [20] Esto tiene fuertes implicaciones para el desarrollo farmacológico de IL-21 para controlar las alergias tanto localizadas como sistémicas.

Papel en la inmunoterapia contra el cáncer

Li et al. informaron por primera vez que la IL-21 desempeña un papel en la modulación de la programación de la diferenciación de las células T humanas, y demostraron que enriquece una población de CTL de memoria central con un fenotipo único CD28+ CD127hi CD45RO+ con capacidad de producir IL-2. Los CTL específicos de antígeno reactivos al tumor generados mediante la preparación en presencia de IL-21 condujeron a un fenotipo estable e "independiente de los auxiliares". [21] También se ha observado que la IL-21 tiene efectos antitumorales a través de una respuesta continua y aumentada de las células CD8+ para lograr una inmunidad tumoral duradera. [22]

La IL-21 fue aprobada para ensayos clínicos de Fase 1 en pacientes con melanoma metastásico (MM) y carcinoma de células renales (RCC). Se demostró que es segura para la administración con síntomas similares a los de la gripe como efectos secundarios. Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron un recuento bajo de linfocitos, neutrófilos y trombocitos , así como hepatotoxicidad. Según la escala de respuesta de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST ), 2 de 47 pacientes con MM y 4 de 19 pacientes con RCC mostraron respuestas completas y parciales, respectivamente. Además, hubo un aumento de perforina , granzima B , IFN-γ y ARNm de CXCR3 en células NK periféricas y células T CD8 + . Esto sugirió que la IL-21 mejora las funciones efectoras CD8 +, lo que conduce a una respuesta antitumoral. La IL-21 procedió a ensayos clínicos de Fase 2 donde se administró sola o junto con medicamentos como sorafinib y rituximab . [23]

Papel en las infecciones virales

La IL-21 puede ser un factor crítico en el control de infecciones virales persistentes. Los ratones knock out de IL-21 (o IL-21R) infectados con LCMV crónico (virus de la coriomeningitis linfocítica) no pudieron superar la infección crónica en comparación con los ratones normales. Además, estos ratones con señalización IL-21 alterada tuvieron un agotamiento más dramático de las células T CD8+ específicas de LCMV , lo que sugiere que la IL-21 producida por las células T CD4+ es necesaria para la actividad efectora sostenida de las células T CD8+ y luego, para mantener la inmunidad para resolver la infección viral persistente. [24] Por lo tanto, la IL-21 puede contribuir al mecanismo por el cual las células T auxiliares CD4+ orquestan la respuesta del sistema inmunológico a las infecciones virales.

En sujetos infectados por VIH, se ha informado que IL-21 mejora críticamente las respuestas de células T citotóxicas específicas del VIH [25] [26] y las funciones de las células NK . [27] También se ha demostrado que las células T CD4 específicas del VIH de " controladores del VIH " (individuos raros que no progresan al SIDA al controlar la replicación del virus sin tratamiento) pueden producir significativamente más IL-21 que las de los progresores. [26] Además, las células T CD8 específicas del virus productoras de IL-21 también se encontraron preferentemente en los controladores del VIH. [28] Estos datos y el hecho de que las células CD8 o NK estimuladas por IL-21 puedan inhibir la replicación viral del VIH in vitro , [26] [27] muestran que esta citocina podría ser potencialmente útil para la terapéutica anti-VIH.

Desarrollo de fármacos

Se está desarrollando un anticuerpo contra IL-21 para múltiples afecciones inflamatorias (entradas en Clinicaltrials.gov).

Referencias

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Lectura adicional