Las células T foliculares auxiliares (también conocidas como células T foliculares auxiliares y abreviadas como T FH ), son células T CD4 + experimentadas con antígenos que se encuentran en la periferia dentro de los folículos de células B de órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos , el bazo y las placas de Peyer , y se identifican por su expresión constitutiva del receptor CXCR5 del folículo de células B. [1] Tras la interacción celular y la señalización cruzada con sus células B foliculares afines (Fo B) , las células T FH desencadenan la formación y el mantenimiento de centros germinales a través de la expresión del ligando CD40 (CD40L) y la secreción de IL-21 [2 ] e IL-4 . [3] Las células T FH también migran desde las zonas de células T hacia estos centros germinales sembrados , compuestos predominantemente por células B que se dividen rápidamente y que mutan sus genes de Ig. Dentro de los centros germinales, las células T FH desempeñan un papel fundamental en la mediación de la selección y supervivencia de las células B que luego se diferencian en células plasmáticas de larga vida capaces de producir anticuerpos de alta afinidad contra antígenos extraños o células B de memoria dependientes del centro germinal. capaz de una rápida reactivación inmune en el futuro si alguna vez se vuelve a encontrar el mismo antígeno. [4] También se cree que las células T FH facilitan la selección negativa de células B mutadas potencialmente causantes de enfermedades autoinmunes en el centro germinal . Sin embargo, los biomecanismos por los cuales las células T FH median la tolerancia del centro germinal aún no se comprenden completamente.
Es posible que las células T FH puedan surgir como ramas en las vías de diferenciación Th1 y Th2, pero su relación de linaje precisa con los otros subconjuntos de células T CD4 + efectoras aún es incierta. Sin embargo, los estudios han demostrado que los T FH tienen distintos perfiles de expresión genética, lo que respalda la teoría de que los T FH son un subconjunto de células T CD4 + distintas de las Th-1 , Th-2 , Th-17 o Tregs . [5] [6]
Se ha demostrado que el coestimulador de células T inducible ( CD278 o ICOS ) proporciona una señal particularmente crítica para las células T FH , ya que los ratones experimentales con deficiencia de ICOS no pueden desarrollar ninguna T FH . [7] Además, se ha demostrado que ICOS induce la secreción de citocina IL-21 por células T CD4 + activadas y que IL-21 desempeña un papel crucial en el desarrollo de células T FH y centros germinales . [8] [9] Además, Bcl-6 es un factor de transcripción identificado en las células T FH , pero puede tener funciones que se extienden más allá de este subconjunto, porque también se ha implicado en el desarrollo de células T CD8 + de memoria . [10]
En los centros germinales, las células T FH experimentadas con antígenos regulan rápidamente la expresión de CD40L, que se une y estimula el receptor CD40 de la superficie de las células B. [11] La activación paracrina dependiente de células T FH de CD40 de células B da como resultado la supervivencia y diferenciación de las células B, incluida la inducción de AID ( desaminasa inducida por activación (citidina) ). [12] La expresión de AID (codificada por el gen AICDA ) hace que los anticuerpos de células B cambien de clase de IgM/IgD a otros isotipos de anticuerpos e impulsa la hipermutación somática durante la proliferación clonal. Los anticuerpos conmutados adquieren mejores funciones efectoras y el anticuerpo hipermutado muestra una mayor afinidad por el antígeno.
Las células T FH formadas temprano en las etapas incipientes de una reacción del centro germinal se denominan formalmente células pre-T FH . Se encuentran de manera única predominantemente en el borde de la zona de células T que se fusiona con los folículos de células B y los centros germinales. Las células pre-T FH son funcionalmente muy similares a otras células T FH al facilitar las reacciones de las células B del centro germinal; sin embargo, también son capaces de impulsar el desarrollo de células B foliculares adyacentes y fuera de los centros germinales para producir respuestas de anticuerpos impulsadas por células plasmáticas que responden rápidamente pero no son duraderas (conocida como respuesta extrafolicular).
Las células T FH que residen específicamente dentro de un centro germinal maduro a veces se denominan células GC T FH (para células T FH del centro germinal ) para distinguirlas de las células pre-T FH . [13] [14] También hay una subclase menor dentro de esta población de células GC Tfh que expresan el gen Foxp3 , que codifica un factor de transcripción. Esta pequeña subpoblación discreta de células, denominadas células T FR (para células T reguladoras foliculares), es importante para ayudar a controlar y limitar la magnitud de las respuestas normales del centro germinal, de modo que eviten la posibilidad de producir células anormalmente mutadas o autorreactivas. Anticuerpos autoinmunes asociados. [15] Por lo tanto, las células T FR tienen una influencia exclusivamente inhibidora durante una reacción del centro germinal.
Si bien las células T FH se encuentran principalmente en los órganos linfoides secundarios, una pequeña proporción circula en la sangre y se denominan células T auxiliares foliculares "periféricas" (pT FH ). Estas células pueden identificarse por su expresión de IL-21 tras la estimulación. [dieciséis]
Las células T FH se consideran un subconjunto de células T indispensable en la generación y mantenimiento de respuestas del centro germinal . Por lo tanto, en ausencia de células T FH , similar a la activación de las células B por antígenos independientes de las células T, se forma un rápido estallido de producción de células plasmáticas de baja afinidad, pero esto no conduce a la inducción del centro germinal ni permite la maduración de la afinidad del anticuerpo o la diferenciación. de células B de memoria efectivas que son esenciales para fortalecer el cuerpo contra infecciones posteriores. Específicamente, las células B de memoria dependientes del centro germinal son las que impulsan la producción de anticuerpos de recuperación durante una respuesta inmune secundaria. Por lo tanto, la activación y el desarrollo adecuados de las células T FH son fundamentales para la eficacia de las inmunizaciones y el diseño de vacunas para la inducción de inmunidad a largo plazo . En un estudio poblacional de Bangladesh de pacientes infectados con Vibrio cholerae y voluntarios humanos sanos a los que se les administró una vacuna contra el cólera existente, [17] una respuesta de memoria T FH específicamente contra el antígeno del cólera se había correlacionado con una mayor producción de anticuerpos por parte de las células B.
Con el envejecimiento normal viene una disminución gradual del sistema inmunológico del cuerpo. Este fenómeno llamado inmunosenescencia se debe en gran medida a una disminución de la función de las células T, incluida la capacidad de las células T FH para respaldar adecuadamente las respuestas del centro germinal . [18] Esto puede deberse en parte a niveles más bajos de CD40L en la superficie celular de las células T FH en las personas mayores. [19]
Las respuestas inmunitarias de células T FH descontroladas o hiperactivas tienen el potencial de generar centros germinales injustificados, compuestos de células B mutadas aberrantemente que pueden provocar enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos . Se pueden detectar niveles elevados de células similares a T FH en la sangre de un subconjunto de pacientes humanos con lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de Sjögren . [20] Sin embargo, la evidencia científica que sugiere que las células T FH pueden causar definitivamente autoinmunidad en humanos sigue siendo incompleta.