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CD154

CD154 , también llamado ligando CD40 o CD40L , es una proteína que se expresa principalmente en células T activadas [5] y es miembro de la superfamilia de moléculas TNF. Se une a CD40 en células presentadoras de antígeno (APC), lo que produce muchos efectos según el tipo de célula diana. En total, CD40L tiene tres socios de unión: CD40, integrina α5β1 e integrina αIIbβ3 . CD154 actúa como una molécula coestimuladora y es particularmente importante en un subconjunto de células T llamadas células T auxiliares foliculares (células T FH ). [6] En las células T FH , CD154 promueve la maduración y la función de las células B al unirse a CD40 en la superficie de la célula B y, por lo tanto, facilitar la comunicación célula-célula. [7] Un defecto en este gen da como resultado una incapacidad para experimentar el cambio de clase de inmunoglobulina y está asociado con el síndrome de hiper IgM . [8] La ausencia de CD154 también detiene la formación de centros germinales y, por lo tanto, prohíbe la maduración de la afinidad de los anticuerpos , un proceso importante en el sistema inmune adaptativo .

Historia

En 1991, tres grupos informaron sobre el descubrimiento del CD154. Seth Lederman , Michael Yellin y Leonard Chess, de la Universidad de Columbia, generaron un anticuerpo monoclonal murino, 5c8, que inhibía la función auxiliar de las células T dependiente del contacto en células humanas y que caracterizaba una proteína de superficie de 32 kDa expresada transitoriamente en células T CD4+ activadas. [9] Richard Armitage, de Immunex, clonó un ADNc que codificaba el CD154 mediante el análisis de una biblioteca de expresión con CD40-Ig. [10] Randolph Noelle, de la Facultad de Medicina de Dartmouth , generó un anticuerpo que se unía a una proteína de 39 kDa en células T murinas e inhibía la función auxiliar. [11] Noelle impugnó la patente de Lederman, pero la impugnación (denominada interferencia) fue rechazada en todos los aspectos [12]

Expresión

El ligando CD40 (CD154) se expresa principalmente en los linfocitos T CD4+ activados, pero también se encuentra en forma soluble. Si bien el CD40L se describió originalmente en los linfocitos T, desde entonces se ha encontrado su expresión en una amplia variedad de células, incluidas plaquetas, mastocitos, macrófagos, basófilos, células NK, linfocitos B, así como células no hematopoyéticas (células musculares lisas, células endoteliales y células epiteliales). [13]

Efectos específicos sobre las células

El CD40L desempeña un papel central en la coestimulación y regulación de la respuesta inmune a través de la preparación de las células T y la activación de las células inmunes que expresan CD40. [14] Se han descubierto al menos 46 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [15]

Macrófagos

En el macrófago , la señal primaria para la activación es el IFN-γ de las células T CD4 de tipo Th1 . La señal secundaria es el CD40L en la célula T, que se une al CD40 en la superficie celular del macrófago . Como resultado, el macrófago expresa más receptores CD40 y TNF en su superficie, lo que ayuda a aumentar el nivel de activación. El macrófago activado puede entonces destruir las bacterias fagocitadas y producir más citocinas.

Células B

Activación de células B dependiente de células T, que muestra una célula TH2 (izquierda), una célula B (derecha) y varias moléculas de interacción, la célula TH2 expresando CD40L.

Las células B pueden presentar antígenos a un grupo especializado de células T auxiliares llamadas células T FH . Si una célula T FH activada reconoce el péptido presentado por la célula B, el CD40L en la célula T se une al CD40 de la célula B, lo que provoca la activación de la célula B. [16] La célula T también produce IL-4 , que influye directamente en las células B. Como resultado de esta estimulación, la célula B puede experimentar una rápida división celular para formar un centro germinal donde se produce el cambio de isotipo de anticuerpo y la maduración de la afinidad , así como su diferenciación a células plasmáticas y células B de memoria . El resultado final es una célula B que puede producir en masa anticuerpos específicos contra un objetivo antigénico. La evidencia temprana de estos efectos fue que en ratones deficientes en CD40 o CD154, hay poco cambio de clase o formación de centro germinal , y las respuestas inmunes se inhiben gravemente. [17]

Células endoteliales

La activación de las células endoteliales por CD40L (por ejemplo, a partir de plaquetas activadas ) conduce a la producción de especies reactivas de oxígeno , así como a la producción de quimiocinas y citocinas , y a la expresión de moléculas de adhesión como E-selectina , ICAM-1 y VCAM-1 . Esta reacción inflamatoria en las células endoteliales promueve el reclutamiento de leucocitos a las lesiones y puede promover potencialmente la aterogénesis . [18] Se ha demostrado que CD40L es un biomarcador potencial de la inestabilidad aterosclerótica. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que CD154 interactúa con RNF128 . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000102245 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031132 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (abril de 1992). "Identificación de una nueva proteína de superficie en células T CD4+ activadas que induce la diferenciación de células B dependiente del contacto (ayuda)". The Journal of Experimental Medicine . 175 (4): 1091–1101. doi :10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166 . PMID  1348081. 
  6. ^ Lederman S, Yellin MJ, Inghirami G, Lee JJ, Knowles DM, Chess L (diciembre de 1992). "Interacciones moleculares que median la colaboración de los linfocitos de tuberculosis en los folículos linfoides humanos. Funciones de la molécula activadora de células T y células B (antígeno 5c8) y CD40 en la ayuda dependiente del contacto". Journal of Immunology . 149 (12): 3817–3826. doi : 10.4049/jimmunol.149.12.3817 . PMID  1281189.
  7. ^ Lederman S, Yellin MJ, Cleary AM, Pernis A, Inghirami G, Cohn LE, et al. (marzo de 1994). "La T-BAM/CD40-L en los linfocitos T colaboradores aumenta la recombinación de cambio de isotipo de Ig de células B inducida por linfocinas y rescata a las células B de la muerte celular programada". Journal of Immunology . 152 (5): 2163–2171. doi :10.4049/jimmunol.152.5.2163. PMID  7907632. S2CID  42460521.
  8. ^ "Gen Entrez: ligando CD40LG CD40 (superfamilia TNF, miembro 5, síndrome de hiper-IgM)".
  9. ^ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (abril de 1992). "Identificación de una nueva proteína de superficie en células T CD4+ activadas que induce la diferenciación de células B dependiente del contacto (ayuda)". The Journal of Experimental Medicine . 175 (4): 1091–1101. doi :10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166 . PMID  1348081. 
  10. ^ Armitage RJ, Fanslow WC, Strockbine L, Sato TA, Clifford KN, Macduff BM, et al. (mayo de 1992). "Caracterización molecular y biológica de un ligando murino para CD40". Nature . 357 (6373): 80–82. Bibcode :1992Natur.357...80A. doi :10.1038/357080a0. PMID  1374165. S2CID  4336943.
  11. ^ Noelle RJ, Roy M, Shepherd DM, Stamenkovic I, Ledbetter JA, Aruffo A (julio de 1992). "Una proteína de 39 kDa en las células T auxiliares activadas se une a CD40 y transduce la señal para la activación cognada de las células B". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (14): 6550–6554. Bibcode :1992PNAS...89.6550N. doi : 10.1073/pnas.89.14.6550 . PMC 49539 . PMID  1378631. 
  12. ^ "Patente 5.474.771" (PDF) . OFICINA DE PATENTES Y MARCAS DE LOS ESTADOS UNIDOS . Oficina de Patentes de los Estados Unidos. Archivado desde el original (PDF) el 2016-03-04 . Consultado el 2016-06-18 .
  13. ^ Schönbeck U, Libby P (enero de 2001). "La díada receptor/ligando CD40/CD154". Ciencias de la vida celular y molecular . 58 (1): 4–43. doi : 10.1007/PL00000776 . PMC 11146501 . PMID  11229815. S2CID  33085593. 
  14. ^ Grewal IS, Flavell RA (1998). "CD40 y CD154 en la inmunidad mediada por células". Revisión anual de inmunología . 16 : 111–135. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.111. PMID  9597126.
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  16. ^ Cleary AM, Fortune SM, Yellin MJ, Chess L, Lederman S (octubre de 1995). "Funciones opuestas de CD95 (Fas/APO-1) y CD40 en la muerte y rescate de células B amigdalinas humanas de baja densidad". Journal of Immunology . 155 (7): 3329–3337. doi :10.4049/jimmunol.155.7.3329. PMID  7561026. S2CID  39514335.
  17. ^ Grewal IS, Xu J, Flavell RA (diciembre de 1995). "Deterioro de la preparación de células T específicas de antígeno en ratones que carecen del ligando CD40". Nature . 378 (6557): 617–620. Bibcode :1995Natur.378..617G. doi :10.1038/378617a0. PMID  8524395. S2CID  4259617.
  18. ^ Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, de Almeida JR, Anderson TJ, Verma S (octubre de 2003). "Nuevos marcadores de inflamación y activación de células endoteliales: Parte I". Circulation . 108 (16): 1917–1923. doi : 10.1161/01.CIR.0000089190.95415.9F . PMID  14568885.
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