En inmunología , la tolerancia periférica es la segunda rama de la tolerancia inmunológica , después de la tolerancia central . Tiene lugar en la periferia inmunitaria (después de que las células T y B salen de los órganos linfoides primarios ). Su objetivo principal es garantizar que las células T y B autorreactivas que escaparon a la tolerancia central no provoquen enfermedades autoinmunes . [1] La tolerancia periférica también puede servir para prevenir una respuesta inmunitaria a antígenos y alérgenos alimentarios inofensivos . [2]
Las células autorreactivas están sujetas a deleción clonal o desviación clonal. Ambos procesos de tolerancia periférica controlan la presencia y producción de células inmunes autorreactivas. [3] La eliminación de células T autorreactivas en el timo es solo un 60-70% eficiente, y el repertorio de células T vírgenes contiene una porción significativa de células T autorreactivas de baja avidez. Estas células pueden desencadenar una respuesta autoinmune, y existen varios mecanismos de tolerancia periférica para prevenir su activación. [4] Los mecanismos específicos de antígeno de tolerancia periférica incluyen persistencia de células T en quiescencia, ignorancia del antígeno e inactivación directa de células T efectoras por deleción clonal, conversión a células T reguladoras (Tregs) o inducción de anergia . [5] [4] Las Tregs, que también se generan durante el desarrollo de células T tímicas, suprimen aún más las funciones efectoras de los linfocitos convencionales en la periferia. [6] Las células dendríticas (CD) participan en la selección negativa de células T autorreactivas en el timo, pero también median la tolerancia inmunitaria periférica a través de varios mecanismos. [7]
La dependencia de un antígeno particular de la tolerancia central o periférica está determinada por su abundancia en el organismo. [8] Las células B tienen una menor probabilidad de expresar marcadores de superficie celular que representen la amenaza de causar un ataque autoinmune. [9] La tolerancia periférica de las células B está mediada en gran medida por la dependencia de las células B de la ayuda de las células T. Sin embargo, la tolerancia periférica de las células B está mucho menos estudiada.
Las Tregs son los mediadores centrales de la supresión inmunitaria y desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la tolerancia periférica. El regulador maestro del fenotipo y la función de las Tregs es Foxp3. Las Tregs naturales (nTregs) se generan en el timo durante la selección negativa . El TCR de las nTregs muestra una alta afinidad por los péptidos propios, las Tregs inducidas (iTreg) se desarrollan a partir de células T auxiliares ingenuas convencionales después del reconocimiento de antígenos en presencia de TGF-β e IL-2. Las iTregs se enriquecen en el intestino para establecer tolerancia a la microbiota comensal y a los antígenos alimentarios inofensivos. [10] Independientemente de su origen, una vez presentes, las Tregs utilizan varios mecanismos diferentes para suprimir las reacciones autoinmunes. Estos incluyen el agotamiento de IL-2 del medio ambiente, la secreción de citocinas antiinflamatorias IL-10, TGF-β e IL-35 [11] y la inducción de la apoptosis de las células efectoras. CTLA-4 es una molécula de superficie presente en los Tregs que puede prevenir la coestimulación de las células T mediada por CD28 después del reconocimiento del antígeno TCR. [6]
Las DC son una población celular importante responsable del inicio de la respuesta inmune adaptativa. Presentan péptidos cortos en MHCII , que son reconocidos por TCR específicos. Después de encontrar un antígeno con peligro de reconocimiento o patrones moleculares asociados a patógenos , las DC comienzan la secreción de citocinas proinflamatorias, expresan moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 y migran a los ganglios linfáticos para activar las células T vírgenes. [1] Sin embargo, las DC inmaduras (iDC) pueden inducir tolerancia tanto a CD4 como a CD8. El potencial inmunogénico de las iDC es débil, debido a la baja expresión de moléculas coestimuladoras y a un nivel modesto de MHCII. Las iDC realizan endocitosis y fagocitosis de antígenos extraños y células apoptóticas, lo que ocurre fisiológicamente en los tejidos periféricos. Las iDC cargadas de antígeno migran a los ganglios linfáticos, secretan IL-10, TGF-β y presentan antígeno a las células T vírgenes sin coestimulación. Si la célula T reconoce el antígeno, este pasa al estado anérgico, se agota o se convierte en Treg. [12] Las iDC son inductores de Treg más potentes que las DC residentes en los ganglios linfáticos. [7] BTLA es una molécula crucial para la conversión de Treg mediada por DC. [13] Las DC tolerogénicas expresan FasL y TRAIL para inducir directamente la apoptosis de las células T que responden. También producen indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) para prevenir la proliferación de células T. También se secreta ácido retinoico para apoyar la diferenciación de iTreg. [14] No obstante, al madurar (por ejemplo, durante la infección), las DC pierden en gran medida sus capacidades tolerogénicas. [12]
Aparte de las células dendríticas, se identificaron poblaciones celulares adicionales que pueden inducir tolerancia de células T específicas de antígeno. Estos son principalmente los miembros de las células del estroma de los ganglios linfáticos (LNSC). Las LNSC generalmente se dividen en varias subpoblaciones basadas en la expresión de los marcadores de superficie gp38 ( PDPN ) y CD31. [15] Entre ellas, solo se demostró que las células reticulares fibroblásticas y las células endoteliales linfáticas (LEC) desempeñan un papel en la tolerancia periférica. Ambas poblaciones pueden inducir tolerancia de células T CD8 mediante la presentación de antígenos endógenos en moléculas MHCI . [16] [17] Las LNSC carecen de la expresión del regulador autoinmune , y la producción de autoantígenos depende del factor de transcripción Deaf1 . Las LEC expresan PD-L1 para activar PD-1 en las células T CD8 para restringir la autorreactividad. [18] Los LNSC pueden impulsar la tolerancia de las células T CD4 mediante la presentación de los complejos péptido-MHCII, que adquirieron de las DC. [19] Por otro lado, los LEC pueden servir como un reservorio de autoantígeno y pueden transportar autoantígenos a las DC para dirigir la presentación del autopéptido-MHCII a las células T CD4. En los ganglios linfáticos mesentéricos (mLN), los LNSC pueden inducir Tregs directamente mediante la secreción de TGF-β o indirectamente mediante la impronta de DC residentes en mLN. [18]
Aunque la mayoría de los clones de células T autorreactivas se eliminan en el timo por los mecanismos de tolerancia central , las células T autorreactivas de baja afinidad escapan continuamente a la periferia inmunitaria. [8] Por lo tanto, existen mecanismos adicionales para prevenir las respuestas de células T autorreactivas y no teñidas.
Cuando las células T vírgenes salen del timo , se encuentran en un estado de quiescencia. Esto significa que se encuentran en la etapa no proliferativa, G0, del ciclo celular y tienen actividades metabólicas, transcripcionales y traduccionales bajas, pero aún conservan la capacidad de ingresar al ciclo celular. [20] La quiescencia puede prevenir la activación de las células T vírgenes después de la señalización tónica, lo que significa que las células T pueden activarse constitutivamente cuando no están en presencia de un ligando. [21] Después de la exposición al antígeno y la coestimulación, las células T vírgenes comienzan el proceso llamado salida de quiescencia, que resulta en proliferación y diferenciación efectora. [22]
Las células ingenuas deben entrar y salir de un estado de inactividad en el momento adecuado de su ciclo de vida. Si las células T salen de un estado de inactividad de forma prematura, existe una falta de tolerancia a las células potencialmente autorreactivas. Las células T dependen de reguladores negativos para mantenerse en un estado de inactividad hasta que estén listas para salir; la regulación negativa de los reguladores negativos aumenta la activación de las células T. La activación prematura y excesiva de las células T puede provocar respuestas perjudiciales posteriores y posiblemente desencadenar una respuesta autoinmune. [23]
A medida que las células salen de un estado inactivo, regularán positivamente las enzimas que son responsables de la producción de vías esenciales (ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos, etc.). [23] En esta etapa, la célula T entrará en el ciclo celular y continuará siendo metabólicamente activa.
Cuando las células T autorreactivas escapan a la eliminación del timo, pueden entrar en un estado de ignorancia. [24] Las células T autorreactivas pueden no iniciar una respuesta inmunitaria después de reconocer el autoantígeno. Estas células T no se clasifican como miembros disfuncionales de la respuesta inmunitaria, sino que son células vírgenes sin experiencia en antígenos que permanecerán en circulación. [25] Estas células conservan la capacidad de activarse si se encuentran en presencia de los estímulos correctos.
La ignorancia se puede observar en situaciones en las que no hay una concentración suficientemente alta de antígeno para desencadenar la activación. El mecanismo intrínseco de la ignorancia es cuando la afinidad del TCR por el antígeno es demasiado baja para provocar la activación de las células T. También existe un mecanismo extrínseco. Los antígenos, que están presentes en cantidades generalmente bajas, no pueden estimular suficientemente a las células T. [1] Además, existen barreras anatómicas que prohíben la activación de estas células T. Estos mecanismos especializados que garantizan la ignorancia por parte del sistema inmunológico se han desarrollado en los llamados órganos inmunológicamente privilegiados . [5]
Las células T pueden superar la ignorancia a través de una señal suficiente de moléculas de señalización (citocinas, infección, estímulos inflamatorios, etc.) e inducir una respuesta autoinmune. [25] En el contexto inflamatorio, las células T pueden anular la ignorancia e inducir una enfermedad autoinmune. [4]
La anergia es un estado de falta de respuesta funcional inducido por el reconocimiento de un antígeno propio. [26] Las células T pueden volverse no reactivas a los antígenos presentados si la célula T se conecta con una molécula MHC en una célula presentadora de antígeno (señal 1) sin la interacción de moléculas coestimulantes (señal 2). Las moléculas coestimulantes son reguladas positivamente por citocinas (señal 3) en el contexto de la inflamación aguda. Sin citocinas proinflamatorias, las moléculas coestimulantes no se expresarán en la superficie de la célula presentadora de antígeno, y por lo tanto se producirá anergia si hay una interacción MHC-TCR entre la célula T y la APC. [5] La estimulación del TCR conduce a la translocación de NFAT al núcleo. En ausencia de coestimulación, no hay señalización MAPK en las células T y la translocación del factor de transcripción AP-1 al núcleo se ve afectada. Este desequilibrio de los factores de transcripción en las células T da como resultado la expresión de varios genes involucrados en la formación de un estado anérgico. [27] Las células T anérgicas muestran una programación epigenética duradera que silencia la producción de citocinas efectoras. La anergia es reversible y las células T pueden recuperar su capacidad de respuesta funcional en ausencia del antígeno. [4]
Antes de liberarse en la periferia, las células T se someten a una deleción tímica si demuestran tener la capacidad de reaccionar consigo mismas. La deleción periférica es la eliminación de las células T potencialmente autorreactivas que escaparon a la deleción tímica. [28]
Después de la respuesta de las células T al antígeno deficiente en coestimulación, una pequeña población de células T desarrolla anergia y una gran proporción de células T se pierden rápidamente por apoptosis. Esta muerte celular puede ser mediada por el miembro intrínseco de la familia proapoptótica BIM . El equilibrio entre el BIM proapoptótico y el mediador antiapoptótico BCL-2 determina el destino final de la célula T tolerada. [4] También existen mecanismos extrínsecos de eliminación mediados por la actividad citotóxica de la interacción Fas /FasL o TRAIL/ TRAILR . [14] La muerte celular puede ser mediada por métodos intrínsecos o extrínsecos como se mencionó. En la mayoría de los casos hay una regulación positiva de los marcadores de muerte o la presencia de proteínas Bcl-2, que son proteínas que son esenciales para facilitar la muerte celular programada. [28]
Los órganos inmunoprivilegiados desarrollaron mecanismos en los que las células de tejido especializado y las células inmunes pueden montar una respuesta apropiada sin alterar el tejido especializado. [29] Las alteraciones inmunopatógenas no están presentes en una variedad de órganos especializados como; los ojos, los órganos reproductivos y el sistema nervioso central. Estas áreas están protegidas por varios mecanismos: la expresión del ligando Fas se une a Fas en los linfocitos induciendo apoptosis, citocinas antiinflamatorias (incluyendo TGF-beta e interleucina 10 ) y barrera hematoencefálica con uniones estrechas entre células endoteliales.
La tolerancia dividida describe cómo algunos antígenos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en un aspecto del sistema inmunitario y el mismo antígeno no podría desencadenar una respuesta en otro conjunto de células inmunitarias. Dado que muchas vías de inmunidad son interdependientes, no es necesario que todas sean toleradas. Por ejemplo, las células T toleradas no activarán las células B autorreactivas. Sin esta ayuda de las células T CD4 , las células B no se activarán. [1]