La enfermedad de Hirschsprung ( HD o HSCR ) es un defecto congénito en el que faltan nervios en partes del intestino . [1] [3] El síntoma más destacado es el estreñimiento . [1] Otros síntomas pueden incluir vómitos , dolor abdominal , diarrea y crecimiento lento . [1] La mayoría de los niños desarrollan signos y síntomas poco después del nacimiento. Sin embargo, otros pueden ser diagnosticados más tarde en la infancia o la niñez temprana. [4] [5] Aproximadamente la mitad de todos los niños con enfermedad de Hirschsprung son diagnosticados en el primer año de vida. [4] Las complicaciones pueden incluir enterocolitis , megacolon , obstrucción intestinal y perforación intestinal . [1] [2]
El trastorno puede ocurrir solo o en asociación con otros trastornos genéticos como el síndrome de Down o el síndrome de Waardenburg . [1] [2] Aproximadamente la mitad de los casos aislados están relacionados con una mutación genética específica y aproximadamente el 20% ocurren dentro de familias. [1] Algunos de estos ocurren de manera autosómica dominante . [1] La causa de los casos restantes no está clara. [1] Si padres normales tienen un hijo con la afección, el próximo hijo tiene un 4% de riesgo de verse afectado. [2] La afección se divide en dos tipos principales, de segmento corto y de segmento largo, según la cantidad de intestino afectado. [1] En raras ocasiones, también puede verse afectado el intestino delgado . [2] El diagnóstico se basa en los síntomas y se confirma mediante una biopsia . [3]
El tratamiento consiste generalmente en extirpar quirúrgicamente la parte afectada del intestino. [2] El procedimiento quirúrgico que se lleva a cabo con más frecuencia se conoce como " pull through ". [3] En ocasiones, se puede recomendar un trasplante intestinal . [2] La enfermedad de Hirschsprung se presenta en aproximadamente uno de cada 5000 recién nacidos. [1] Afecta con mayor frecuencia a varones que a mujeres. [1] Se cree que la enfermedad fue descrita por primera vez en 1691 por el anatomista holandés Frederik Ruysch [6] y lleva el nombre del médico danés Harald Hirschsprung tras su descripción en 1888. [7] [8]
Por lo general, la enfermedad de Hirschsprung se diagnostica poco después del nacimiento, aunque puede desarrollarse hasta bien entrada la edad adulta, debido a la presencia de megacolon o porque el bebé no logra evacuar la primera deposición ( meconio ) [9] dentro de las 48 horas posteriores al parto. Normalmente, el 90% de los bebés evacuan su primera deposición de meconio dentro de las 24 horas y el 99% dentro de las 48 horas. [10]
Otros signos y síntomas en los recién nacidos incluyen vientre hinchado, vómitos (vómito verde o marrón) y flatulencia. En los niños mayores, otros signos y síntomas incluyen estreñimiento crónico, flatulencia, vientre hinchado, fatiga y retraso del crecimiento. [11]
Otros síntomas incluyen síntomas de perforación intestinal como vómitos, estreñimiento, mala alimentación, letargo y diarrea. Los síntomas de obstrucción intestinal incluirían vómitos de bilis y distensión abdominal. Aquellos que no defecan después de 36 a 48 horas después del nacimiento deben levantar sospechas de enfermedad de Hirschsprung. Dicha sospecha también puede surgir si solo hay paso de heces después de supositorios, examen rectal o enema. Los niños que no responden al tratamiento del estreñimiento durante seis meses también deben levantar sospechas de dicha enfermedad. La enterocolitis , una complicación aguda de la enfermedad de Hirschsprung, se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, distensión abdominal, vómitos, paso de heces con sangre o liberación de gas explosivo o heces después del examen rectal. [12]
Algunos casos se diagnostican más tarde, en la infancia, pero generalmente antes de los 10 años. [9] El niño puede experimentar retención fecal, estreñimiento o distensión abdominal. [9]
La enfermedad de Hirschsprung también puede presentarse como parte de trastornos multisistémicos, como: [13]
El trastorno puede presentarse solo o en asociación con otros trastornos genéticos como el síndrome de Down . [2] Aproximadamente la mitad de los casos aislados están relacionados con una mutación genética específica y alrededor del 20% se presentan dentro de familias. [1] Algunos de estos se presentan de manera autosómica dominante . [1] La causa de los casos restantes no está clara. [1] Si padres normales tienen un hijo con la afección, el siguiente hijo tiene un 4% de riesgo de verse afectado. [2]
Se ha demostrado o sugerido que varios genes y regiones específicas de los cromosomas ( loci ) están asociados con la enfermedad de Hirschsprung [ cita requerida ]
El protooncogén RET representa la mayor proporción de casos tanto familiares como esporádicos, con una amplia gama de mutaciones dispersas a lo largo de toda su región codificante. [20] Un protooncogén puede causar cáncer si está mutado o sobreexpresado. [21]
El gen RET codifica proteínas que ayudan a las células de la cresta neural en su movimiento a través del tracto digestivo durante el desarrollo del embrión. Esas células de la cresta neural eventualmente forman haces de células nerviosas llamadas ganglios. El gen EDNRB codifica proteínas que conectan estas células nerviosas al tracto digestivo. Por lo tanto, las mutaciones en estos dos genes podrían conducir directamente a la ausencia de ciertas fibras nerviosas en el colon. Las investigaciones sugieren que varios genes están asociados con la enfermedad de Hirschsprung. [22] Además, nuevas investigaciones sugieren que las mutaciones en las secuencias genómicas involucradas en la regulación del gen EDNRB tienen un impacto mayor en la enfermedad de Hirschsprung de lo que se creía anteriormente. [ cita requerida ]
El gen RET puede mutar de muchas maneras y está asociado con el síndrome de Down. Dado que el síndrome de Down es comórbido en el 2 % de los casos de Hirschsprung, existe la posibilidad de que el gen RET esté muy involucrado tanto en la enfermedad de Hirschsprung como en el síndrome de Down. El gen RET también está asociado con el cáncer medular de tiroides y el neuroblastoma , que es un tipo de cáncer común en los niños. Ambos trastornos son más comunes en los pacientes de Hirschsprung que en la población general. Una función que el gen RE T controla es el desplazamiento de las células de la cresta neural a través de los intestinos en el feto en desarrollo . Cuanto antes se produzca la mutación del gen RET en la enfermedad de Hirschsprung, más grave se vuelve el trastorno. [ cita requerida ]
Las variaciones de ADN comunes y raras en la neuregulina 1 ( NRG1 ) y NRG3 ( NRG3 ) se demostraron por primera vez como asociadas con la enfermedad en pacientes chinos a través de un estudio de asociación de todo el genoma realizado por el equipo de Hong Kong en 2009 [23] y 2012, respectivamente [24]. Estudios posteriores en pacientes asiáticos y caucásicos confirmaron los hallazgos iniciales de la Universidad de Hong Kong. Se han identificado variantes raras y comunes en estos dos genes en otros pacientes chinos, [25] tailandeses, coreanos, indonesios y españoles. Se sabe que estos dos genes desempeñan un papel en la formación del sistema nervioso entérico; por lo tanto, es probable que estén involucrados en la patología de la enfermedad de Hirschsprung, al menos en algunos casos. [ cita requerida ]
Otro gen asociado con esta condición es el NADPH oxidasa, dominio de unión al calcio 5 ( NOX5 ) de la mano EF . [26] Este gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q23). [ cita requerida ]
Durante el desarrollo prenatal normal , las células de la cresta neural migran al intestino grueso (colon) para formar las redes de nervios llamadas plexo mientérico (plexo de Auerbach) (entre las capas de músculo liso de la pared del tracto gastrointestinal) y plexo submucoso (plexo de Meissner) (dentro de la submucosa de la pared del tracto gastrointestinal). En la enfermedad de Hirschsprung, la migración no es completa y parte del colon carece de estos cuerpos nerviosos que regulan la actividad del colon. El segmento afectado del colon no puede relajarse y pasar las heces a través del colon, lo que crea una obstrucción. [27]
La teoría más aceptada sobre la causa del síndrome de Hirschsprung es un defecto en la migración craneocaudal de los neuroblastos originados en la cresta neural que ocurre durante las primeras 12 semanas de gestación . Los defectos en la diferenciación de los neuroblastos en células ganglionares y la destrucción acelerada de las células ganglionares dentro del intestino también pueden contribuir al trastorno. [28]
Esta falta de células ganglionares en el plexo mientérico y submucoso está bien documentada en la enfermedad de Hirschsprung. [9] En esta enfermedad, el segmento que carece de neuronas (agangliónico) se contrae, lo que hace que la sección proximal normal del intestino se distienda con heces. Se cree que este estrechamiento del colon distal y la falta de relajación en el segmento agangliónico se deben a la falta de neuronas que contengan óxido nítrico sintasa. [9]
La característica más citada es la ausencia de células ganglionares: en los varones, el 75 % no tiene células ganglionares en el extremo del colon (rectosigmoide) y el 8 % carece de células ganglionares en todo el colon. La sección agrandada del intestino se encuentra proximalmente, mientras que la sección estrecha y aganglionar se encuentra distalmente, más cerca del extremo del intestino. La ausencia de células ganglionares da como resultado una sobreestimulación persistente de los nervios en la región afectada, lo que resulta en contracción. [ cita requerida ]
La enfermedad equivalente en los caballos es el síndrome blanco letal . [29]
El diagnóstico definitivo se realiza mediante una biopsia por succión del segmento distalmente estrecho. [30] Un examen histológico del tejido mostraría una falta de células nerviosas ganglionares. Las técnicas de diagnóstico incluyen manometría anorrectal , [31] enema de bario y biopsia rectal. La biopsia rectal por succión se considera el estándar de oro internacional actual en el diagnóstico de la enfermedad de Hirschsprung. [32]
Los hallazgos radiológicos también pueden ayudar con el diagnóstico. [33] Una radiografía abdominal puede revelar una falta de heces en el intestino grueso o un abultamiento causado por heces bloqueadas. [34] La cineanografía ( fluoroscopia del medio de contraste que pasa por la región anorrectal) ayuda a determinar el nivel de los intestinos afectados. [35]
El tratamiento de la enfermedad de Hirschsprung consiste en la extirpación quirúrgica (resección) de la sección anormal del colon, seguida de una reanastomosis . [ cita requerida ]
La primera etapa del tratamiento solía ser una colostomía reversible . En este enfoque, se corta el extremo sano del intestino grueso y se lo conecta a una abertura creada en la parte frontal del abdomen. El contenido del intestino se descarga a través del orificio en el abdomen hacia una bolsa. Más tarde, cuando el peso, la edad y el estado del paciente son los adecuados, el "nuevo" extremo funcional del intestino se conecta con el ano. El primer tratamiento quirúrgico que implicaba una resección quirúrgica seguida de una reanastomosis sin colostomía se realizó en 1933 por el doctor Baird en Birmingham con un niño de un año. [ cita requerida ]
El cirujano sueco-estadounidense Orvar Swenson (1909-2012), que descubrió la causa de la enfermedad de Hirschsprung, realizó por primera vez su tratamiento quirúrgico, la cirugía de tracción , en 1948. [36] El procedimiento de tracción repara el colon conectando la parte funcional del intestino al ano. El procedimiento de tracción es el método típico para tratar la enfermedad de Hirschsprung en pacientes más jóvenes. Swenson ideó el procedimiento original, y la cirugía de tracción ha sido modificada muchas veces. [37 ]
En la actualidad, se utilizan varios abordajes quirúrgicos diferentes, que incluyen los procedimientos de Swenson, Soave, Duhamel y Boley. [37] El procedimiento de Swenson deja una pequeña porción del intestino enfermo. El procedimiento de Soave, llamado así por el cirujano pediátrico italiano Franco Soave (1917-1984), deja la pared exterior del colon inalterada. El procedimiento de Boley, iniciado por el cirujano estadounidense Scott Boley (nacido en 1941), es una pequeña modificación del procedimiento de Soave, por lo que a veces se utiliza el término procedimiento "Soave-Boley". [38] [39] El procedimiento de Duhamel, llamado así por el cirujano pediátrico francés Bernard Duhamel (1917-1996), utiliza una grapadora quirúrgica para conectar el intestino bueno y malo. [ cita requerida ]
Para el 15% de los niños que no consiguen un control intestinal completo, existen otros tratamientos disponibles. El estreñimiento se puede remediar con laxantes o una dieta rica en fibra. En esos pacientes, la deshidratación grave puede ser un factor importante en sus estilos de vida. La falta de control intestinal se puede solucionar con una ileostomía , similar a una colostomía, pero que utiliza el extremo del intestino delgado en lugar del colon. El enema colónico anterógrado de Malone (ECA) también es una opción. [40] En un ECA de Malone , un tubo pasa por la pared abdominal hasta el apéndice o, si está disponible, hasta el colon. Luego, se limpia el intestino a diario. [41] Los niños de tan solo 6 años de edad pueden administrarse este lavado diario por su cuenta. [ cita requerida ]
Si la porción afectada del intestino delgado se limita a la porción inferior del recto, se pueden realizar otros procedimientos quirúrgicos, como una miectomía rectal posterior. El pronóstico es bueno en el 70% de los casos. El estreñimiento crónico postoperatorio está presente en el 7 a 8% de los casos operados. La enterocolitis postoperatoria , una manifestación grave, está presente en el 10 a 20% de los pacientes operados. [ cita requerida ]
Según un estudio de 1984 realizado en Maryland , la enfermedad de Hirschsprung aparece en 18,6 por cada 100.000 nacidos vivos. [42] En Japón, se presenta a una tasa similar de aproximadamente uno por cada 5.000 nacimientos (20 por cada 100.000). [43] Es más común en hombres que en mujeres (4,32:1) y en blancos en lugar de no blancos. [44] El nueve por ciento de los casos de Hirschsprung también fueron diagnosticados con síndrome de Down. [42] La mayoría de los casos se diagnostican antes de que el paciente tenga 10 años de edad. [9]
El primer informe sobre la enfermedad de Hirschsprung data de 1691, [45] cuando fue descrita por el anatomista holandés Frederik Ruysch . [46] Sin embargo, la enfermedad recibe su nombre de Harald Hirschsprung , el médico danés que describió por primera vez a dos bebés que murieron de este trastorno en 1888. [7] [8]
La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito del colon en el que ciertas células nerviosas, conocidas como células ganglionares , están ausentes, lo que causa estreñimiento crónico . [47] En pacientes con enfermedad de Hirschsprung, tanto los plexos mientéricos como los submucosos están ausentes. [48] Un enema de bario es la base del diagnóstico de Hirschsprung, aunque una biopsia rectal que muestra la falta de células ganglionares es el único método seguro de diagnóstico. [ cita requerida ]
La primera publicación sobre un descubrimiento genético importante de la enfermedad fue de Martucciello Giuseppe et al. en 1992. Los autores describieron un caso de un paciente con aganglionosis colónica total asociada con un cariotipo 46, XX, del 10 (q11.21 q21.2). [49] El gen principal de la enfermedad de Hirschsprung se identificó en esta región cromosómica 10, fue el protooncogén RET. [50]
El tratamiento habitual es la cirugía de "extracción", en la que se extrae la parte del colon que tiene células nerviosas y se sutura sobre la parte que carece de ellas. [51] Durante mucho tiempo, se consideró que la enfermedad de Hirschsprung era un trastorno multifactorial, en el que se creía que la causa era una combinación de naturaleza y crianza. Sin embargo, en agosto de 1993, dos artículos de grupos independientes en Nature Genetics decían que la enfermedad de Hirschsprung podía localizarse en un tramo del cromosoma 10. [ 52] [53]
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