El síndrome hipereosinofílico es una enfermedad caracterizada por un recuento persistentemente elevado de eosinófilos (≥ 1500 eosinófilos/mm³) en la sangre durante al menos seis meses sin ninguna causa reconocible, con afectación del corazón , el sistema nervioso o la médula ósea . [5]
El síndrome hipereosinofílico puede manifestarse de muchas maneras diferentes, desde síntomas inespecíficos y fatiga hasta deterioro neurológico y fibrosis endomiocárdica, que puede ser fatal. [6]
Hay tres variantes diferentes del síndrome hipereosinofílico, mieloproliferativo, linfocítico e idiopático. [7]
El HES es un diagnóstico de exclusión, después de que se hayan descartado la eosinofilia clonal (como la hipereosinofilia y leucemia inducida por fusión FIP1L1-PDGFRA ) y la eosinofilia reactiva (en respuesta a infección, enfermedad autoinmune , atopia, hipoadrenalismo , eosinofilia tropical o cáncer). [8] [9]
Existen algunas asociaciones con la leucemia eosinofílica crónica [10], ya que muestra características y defectos genéticos similares. [11] Si no se trata, el HES es progresivo y mortal. Se trata con glucocorticoides como la prednisona. [8] La adición del anticuerpo monoclonal mepolizumab puede reducir la dosis de glucocorticoides. [12]
Dependiendo de la infiltración de eosinófilos en el órgano diana, la presentación clínica del síndrome hipereosinofílico (SHE) varía de un paciente a otro. [13] Las personas con HES variante mieloproliferativa pueden tener más probabilidades de experimentar ulceraciones mucosas que afecten los genitales o las vías respiratorias, mientras que los pacientes con HES variante linfocítica generalmente presentan síntomas cutáneos prominentes, como placas urticaria, angioedema y eritrodermia . [14] [15] La variante mieloproliferativa HES es mucho más común en hombres y típicamente está relacionada con síntomas más típicos de trastornos mieloproliferativos, incluyendo anemia , esplenomegalia , hepatomegalia y enfermedad fibrótica (particularmente del corazón). [dieciséis]
Los pacientes pueden desarrollar una variedad de síntomas inespecíficos, que incluyen fiebre , diarrea , erupción cutánea, angioedema , debilidad , agotamiento , tos y disnea . [17]
Las manifestaciones cutáneas comunes e inespecíficas son pápulas y nódulos eritematosos que pican y que se asemejan al eccema , o lesiones urticariales y angioedematosas. [13] Estos tipos de lesiones son frecuentemente la principal consecuencia clínica de la hipereosinofilia en pacientes con HES linfocítico. [14] [18]
La afectación cardíaca suele progresar a través de tres fases. En raras ocasiones, la etapa necrótica temprana que afecta al endomiocardio se manifiesta como insuficiencia cardíaca aguda . Sin embargo, en la mayoría de los casos no hay síntomas. A continuación sigue una etapa trombótica, durante la cual se forman trombos en las cámaras cardíacas a lo largo del endocardio lesionado y pueden separarse, dando lugar a émbolos periféricos. [13] La fibrosis endomiocárdica causa miocardiopatía restrictiva irreversible en la etapa final de la fibrosis , y el daño a las válvulas auriculoventriculares puede causar presentaciones más agudas de insuficiencia cardíaca congestiva . [19]
Tanto el sistema nervioso periférico ( polineuropatía ) como el central ( encefalopatía difusa ) pueden verse afectados por manifestaciones neurológicas. La desorientación, la pérdida de memoria y la alteración del comportamiento y la función cognitiva son los síntomas de la encefalopatía difusa . Los síntomas de las neuropatías periféricas pueden incluir molestias sensoriales y motoras mixtas, alteraciones sensoriales simétricas o asimétricas o déficits motores puros. Pueden producirse accidentes cerebrovasculares o episodios isquémicos breves después de que los trombos intracardíacos se hayan embolizado periféricamente. En ciertos pacientes, la terapia procoagulante puede provocar trombosis de las venas intracraneales (seno lateral y/o vena longitudinal). Esta condición está relacionada con la hipereosinofilia persistente . [13]
Cuando no hay anomalías radiológicas, la afectación pulmonar puede variar desde tos seca persistente y/o hiperreactividad bronquial hasta enfermedad restrictiva con infiltrados pulmonares. Ha habido informes aislados del desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda . La enfermedad crónica puede conducir al desarrollo de fibrosis pulmonar . [13]
Las manifestaciones hematológicas incluyen trombocitopenia , anemia , esplenomegalia y hepatomegalia . En ocasiones, los pacientes pueden presentar linfadenopatía leve . [13]
Los pacientes con HES pueden experimentar problemas de coagulación. Se cree que la hipereosinofilia a largo plazo puede estimular directamente la coagulación y dañar la superficie endovascular, lo que explicaría la vasculopatía periférica . [13]
Dolor abdominal , diarrea , náuseas y vómitos son algunos ejemplos de síntomas gastrointestinales. Puede haber colitis , enterocolitis o gastritis eosinofílica; Si los infiltrados eosinofílicos afectan las capas más profundas de la pared intestinal, la colitis puede estar relacionada con la ascitis . [13]
Mientras que algunos pacientes con HES tienen eosinofilia junto con neoplasias mieloides malignas conocidas, otros no tienen una malignidad conocida pero sí tienen anomalías de laboratorio o de la médula ósea , como trombocitopenia , anemia , hepatoesplenomegalia y fibrosis y daño tisular relacionado con los eosinófilos , que con frecuencia se asocian con enfermedad mieloproliferativa . El diagnóstico de HES mieloproliferativo se realiza en estos individuos. [20]
La eosinofilia en el HES linfocítico es causada por poblaciones de linfocitos T activados que producen más hematopoyetinas eosinófilas, específicamente interleucina-5 (IL-5). [20]
La eosinofilia grave de etiología desconocida que se manifiesta en generaciones sucesivas se conoce como síndrome de hipereosinofilia familiar (SHE). [20]
Es posible que varios mecanismos contribuyan a la fisiopatología del HES debido a la heterogeneidad clínica de sus pacientes. [17]
A pesar de la falta de conocimiento sobre el mecanismo preciso que subyace al daño tisular inducido por eosinófilos, la acumulación de eosinófilos parece tener resultados patológicos. [17] Los eosinófilos causan citotoxicidad directa al liberar sustancias nocivas localmente, como enzimas, citocinas proinflamatorias , especies reactivas de oxígeno, proteínas catiónicas y factores derivados del ácido araquidónico . [7] [21] El alcance del daño a los órganos diana varía y la gravedad del daño a los órganos frecuentemente no está relacionada con el grado o la duración de la eosinofilia . [6]
Se utilizan numerosas técnicas para diagnosticar el síndrome hipereosinofílico, de las cuales la más importante es el análisis de sangre. En el HES, el recuento de eosinófilos es superior a 1,5 × 10 9 /L. En algunos frotis los eosinófilos pueden tener un aspecto normal, pero se pueden observar anomalías morfológicas, como una disminución del número y tamaño de los gránulos. Aproximadamente el 50% de los pacientes con HES también tienen anemia . [11]
En segundo lugar, se utilizan diversos métodos tecnológicos de diagnóstico e imagen para detectar defectos en el corazón y otros órganos, como disfunción valvular y arritmias, mediante ecocardiografía . Las radiografías de tórax pueden indicar derrames pleurales y/o fibrosis , [11] y las pruebas neurológicas como las tomografías computarizadas pueden mostrar accidentes cerebrovasculares y aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo . [11]
Una proporción de pacientes tiene una mutación que afecta a los genes PDGFRA y FIP1L1 en el cuarto cromosoma , lo que da lugar a una proteína de fusión de tirosina quinasa . Las pruebas para detectar esta mutación son ahora una práctica rutinaria, ya que su presencia indica una probable respuesta al imatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa . [22]
Chusid et al. desarrolló estándares de diagnóstico empíricos para el HES idiopático en 1975: [23]
Dado que no existe una prueba de diagnóstico particular para el HES, el síndrome se diagnostica por exclusión. [17] El diagnóstico diferencial incluye reacciones de hipersensibilidad a medicamentos , infecciones parasitarias , sarcoide , infección avanzada por VIH , enfermedad inflamatoria intestinal , neoplasias linfoides y síndrome linfoproliferativo autoinmune . [24]
El HES mieloproliferativo (M-HES) y el HES linfocítico (L-HES) son las dos categorías principales de HES, junto con algunas otras entidades clínicas claramente definidas. [20]
Como tratamiento de primera línea para los síntomas de los pacientes con HES, se recomiendan los corticosteroides . [17] Debido a que la prednisona en dosis altas reduce rápidamente los niveles de eosinófilos, generalmente se comienza con una dosis de 1 mg/kg/día. [6] Al lograr un control adecuado de la eosinofilia , la medicación se puede reducir gradualmente. [25]
El HES resistente a los esteroides se ha tratado con una variedad de tratamientos citotóxicos. [24] De todos ellos, la hidroxiurea es la que más se ha investigado y se ha relacionado con pocos efectos secundarios en dosis de hasta 2 g por día. [26]
Se ha demostrado que los fármacos inmunomoduladores , como el interferón alfa , la ciclosporina y la inmunoglobulina intravenosa , que influyen en la producción de citoquinas Th2 y la proliferación de células T, pueden ser terapéuticamente eficaces en el HES. [27]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el mesilato de imatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa , como primer tratamiento para el HES. [24]
Una opción para los pacientes que no han respondido a los regímenes de tratamiento convencionales es un trasplante de células madre . [20]
El pronóstico para el HES era extremadamente malo cuando se describió el síndrome por primera vez; sin embargo, debido a una variedad de factores, incluida la detección más temprana de complicaciones, un mejor tratamiento quirúrgico de las enfermedades cardíacas y valvulares y el uso de una gama más amplia de moléculas terapéuticas para controlar la hipereosinofilia , el pronóstico ha mejorado de manera constante y significativa con el tiempo. [13]
Los pacientes sin insuficiencia cardíaca crónica y aquellos que responden bien a los tratamientos farmacéuticos tienen buen pronóstico . Sin embargo, la tasa de mortalidad aumenta en pacientes con anemia , anomalías cromosómicas o un recuento de glóbulos blancos muy alto . [11]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) estimó la prevalencia del HES en el momento de concederle la designación de medicamento huérfano en 2004 en 1,5 por cada 100.000 personas, lo que corresponde a una carga de casos actual de aproximadamente 8.000 en la UE, 5.000 en los EE.UU. y 2.000 en Japón. [28] [ necesita actualización ]
En 1968, se creó el término "síndrome hipereosinofílico" para agrupar a los pacientes que tenían varias afecciones estrechamente relacionadas, todas marcadas por niveles persistentemente elevados de eosinófilos en sangre periférica y daño a órganos debido a la infiltración eosinofílica. [29]