El factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 (es decir, FIP1L1 ; también denominado factor de procesamiento del extremo 3' del pre-mRNA FIP1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FIP1L1 (también conocido como Rhe, FIP1 y hFip1). [5] [6] Un aspecto médicamente importante del gen FIP1L1 es su fusión con otros genes para formar genes de fusión que causan hipereosinofilia clonal y enfermedades leucémicas en humanos.
El gen FIP1L1 humano está situado en el cromosoma 4 en la posición q12 (4q12), contiene 19 exones y codifica una proteína completa que consta de 594 aminoácidos . Sin embargo, el corte y empalme alternativo de su ARNm precursor da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican distintas isoformas de la proteína FIP1L1 . El gen FIP1L1 se encuentra en una amplia gama de especies, siendo designado como FIP1 en Saccharomyces cerevisiae (levadura) y fip1l1 en el salmón coho , así como en ratones y muchas otras especies de mamíferos. [7] [8]
En humanos, una deleción cromosómica intersticial de aproximadamente 800 kilobases en 4q12 elimina el gen CHIC2 (es decir, gen del dominio hidrofóbico rico en cisteína 2) para crear una fusión en marco del gen FIP1L1 con el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PGDFRA ). . El producto de PDGFRA , el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), es un receptor de tirosina quinasa de clase III RTK . Cuando se une a su ligando adecuado, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la tirosina quinasa se vuelve activa en la fosforilación de proteínas que, entre otras funciones, promueven el crecimiento y la proliferación celular. (La mutación FIP1L1-PDGFRA fue la primera descripción de una mutación de ganancia de función resultante de una deleción intersticial en lugar de una translocación cromosómica ). El gen de fusión FIP1L1-PDGFRA consta del extremo 5' de FIP1L1 unido al extremo 3' de PGDFRA en puntos de interrupción variables en ambos genes que se extienden sobre una región de 40 kilobases en FIP1L1 y una pequeña región del exón 12 en PDGFRA . El gen de fusión puede producir una proteína que consta de los primeros 233 aminoácidos de FIP1L1 unidos a los últimos 523 aminoácidos de PDGFRA o proteínas fusionadas que consisten en otras longitudes de aminoácidos de FIP1L1 y PDGFRA. Las proteínas de fusión conocidas FIP1L1-PDGFRA exhiben actividades patológicas similares, si no idénticas. [9]
Una translocación cromosómica de FIP1L1 (4q12) con el gen alfa del receptor del ácido retinoico , es decir, RARA , (17q12) en varios puntos produce un gen de fusión (15;17)(q22;q21), FIP1L1-RARA que también ha sido implicado en la desarrollo de enfermedades leucémicas humanas en tres informes de casos. [10]
FIP1L1 es una subunidad del complejo de la subunidad 1 del factor de especificidad de escisión y poliadenilación (CPSF1) que poliadenila el extremo 3' de los ARNm precursores (pre-ARNm) (ver CPSF ). El motivo FIP1 de 40 aminoácidos en FIP1L1 es responsable de su unión a CPSF1. CPSF1 es una proteína procesadora de ARN que se une a secuencias ricas en uracilo en el pre-ARNm, al mismo tiempo se une y estimula POPOLA, es decir, el polinucleótido adenililtransferasa , y luego procede a agregar residuos de adenililo al pre-ARNm. Esta acción del poliadenililo aumenta la maduración y el movimiento del pre-ARNm desde el núcleo al citoplasma, al mismo tiempo que aumenta la estabilidad del ARNm formado a partir del pre-ARNm: FIP1L1 es un factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm. Las fusiones del gen FIP1L1 entre este y los genes del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, alfa ( PGDFRA ) o del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) son causas de ciertas enfermedades humanas asociadas con niveles patológicamente elevados de eosinófilos en sangre y/o leucemias . [10] [7]
Se han detectado genes de fusión FIP1L1-PDGFRA en los eosinófilos , neutrófilos , mastocitos , monocitos , linfocitos T y linfocitos B implicados en neoplasias malignas hematológicas. Esto sugiere que el defecto genético subyacente inicial en estas neoplasias malignas puede comenzar en células progenitoras mieloides o linfoides o en precursores de estas células progenitoras mieloides y linfoides. [9] En la mayoría de los casos, esta fusión aparece y promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras mieloides a lo largo del linaje de eosinófilos . En otros casos, sin embargo, la fusión, aunque ocurre en células precursoras mieloides, promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje de neutrófilos o, menos comúnmente, ocurre en células precursoras linfoides para promover la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje linfoide. . [11]
Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA conservan la actividad tirosina quinasa relacionada con PDGFRA pero, a diferencia de PDGFRA, su tirosina quinasa es constitutiva , es decir, continuamente activa: las proteínas de fusión carecen del extremo 3' de la proteína intacta que incluye su dominio yuxtamembrana que normalmente bloquea la actividad tirosina quinasa a menos que PDGFRA está unido a su ligando activador , el factor de crecimiento derivado de plaquetas . Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA también son resistentes a la vía normal de degradación de PDGFRA, es decir, la ubiquitación dependiente de proteasoma . En consecuencia, son muy estables, de larga vida, no regulados y expresan continuamente las acciones estimulantes de su componente tirosina quinasa PDGFRA. [9] En consecuencia, las células que expresan las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA se diferencian y proliferan a lo largo de linajes de eosinófilos, otros granulocitos o linfocitos T y los portadores de estas mutaciones sufren: a) eosinofilia crónica que puede progresar a hipereosinofilia , síndrome hipereosinofílico y enfermedad crónica. leucemia eosinofílica ; b) un tipo de neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica que no se distingue por eosinofilia; o c) leucemia/linfoma linfoblástico T. [9] [11] [12] Se ha informado al menos un caso de enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA presentada como un sarcoma mieloide con eosinofilia. [9] (es decir, estas respuestas patológicas de proliferación y diferenciación se deben a la actividad incesante de la tirosina quinasa de las proteínas de fusión al fosforilar y, por lo tanto, activar ciertas proteínas que promueven estas funciones. Por ejemplo, estudios in vitro muestran que un gen de fusión FIP1L1-PDGFRA estimula las células CD34+ para que proliferen y se diferencien a lo largo del linaje de eosinófilos provocando la activación de las vías de señalización de las células NF-κB , STAT5 y la proteína quinasa B. El componente FIP1L1 de FIP1L1-PDGFRA es necesario para que la proteína de fusión active STAT4 y la proteína quinasa B. [ 9] [10]
La incidencia ajustada por edad de síndrome hipereosinofílico / leucemia eosinofílica crónica informada por la Clasificación Internacional de Enfermedades de Oncología (Versión 3) es de ~0,036 por 100.000 y la frecuencia media de fusiones del gen FIP1L1-PDGFRA ocurre en ~10% de los pacientes con hipereosinofilia como detectados en países desarrollados. El gen fusionado se produce con una proporción hombre/mujer de 1,47; Se desconoce el motivo de este predominio masculino. El gen de fusión se ha encontrado en personas de todas las edades, pero rara vez en bebés y niños. [12]
Aproximadamente el 70% de los pacientes con el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (también denominado gen de fusión F/P ) y eosinofilia marcada comúnmente se quejan de debilidad y malestar. También pueden presentar o tener antecedentes de signos y/o síntomas que se deben a las acciones dañinas de los eosinófilos que se infiltran en los tejidos, como: erupciones cutáneas o eritema ; miocarditis eosinofílica (es decir, enfermedad cardíaca que puede manifestarse como enfermedad de las arterias coronarias , insuficiencia cardíaca debido a una lesión del músculo cardíaco, miocardiopatía restrictiva debido a fibrosis cardíaca o bloqueo de las arterias debido a la embolización de coágulos sanguíneos que provienen del corazón); enfermedad de las vías respiratorias pulmonares y del parénquima; gastroenteritis eosinofílica ; esofagitis eosinofílica ; y disfunción de otros órganos atacados por los eosinófilos . Aproximadamente el 30% de los pacientes en los que el gen de fusión afecta a linajes de células linfoides o granulocitos no eosinófilos presentan signos y síntomas, respectivamente, de leucemia mieloide aguda o linfoma, leucemia/linfoma linfoblástico T o leucemia linfocítica . [9] [13] [14]
Los pacientes que expresan la proteína de fusión que impulsa los eosinófilos suelen presentar hipereosinofilia , definida arbitrariamente como recuentos de células sanguíneas que contienen más de 1,5 x 10 9 /litro de eosinófilos que han persistido durante más de 6 meses. Sin embargo, los niveles más bajos de recuentos de eosinófilos y/o eosinofilia con una historia de duración más corta no son una contraindicación del diagnóstico. Estos pacientes también presentan elevaciones en sus niveles séricos de vitamina B 12 y triptasa . Se observan regularmente elevaciones de vitamina B 12 y triptasa séricas en la mastocitosis sistémica , una enfermedad que también puede presentarse con eosinofilia y que debe distinguirse de las enfermedades inducidas por FIP1L1-PDGFRA debido a los tratamientos muy diferentes para los dos tipos de enfermedades. El examen de la médula ósea puede revelar aumentos de eosinófilos y mastocitos , pero generalmente no contiene un número elevado de células precursoras o células con anomalías cromosómicas visibles microscópicamente. Este examen puede ser útil para excluir otras enfermedades malignas asociadas con la eosinofilia, como la leucemia mieloide aguda, pero no proporciona resultados definitivos que indiquen una enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA . Más bien, los resultados definitivos se obtienen detectando la presencia del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA en la sangre y/o en las células de la médula ósea de los pacientes mediante análisis citogénico utilizando hibridación fluorescente in situ o prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa anidada . Las formas no eosinófilas de enfermedades inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se sugieren por la presencia de un número morfológicamente anormal o excesivo de células mieloides o linfoides en la sangre o la médula ósea y, con respecto a las variantes linfoides, por la presencia de linfadenopatía y /o masas de linfoma; En última instancia, estas variantes también requieren la demostración de los genes de fusión FIP1L1-PDGFRA para el diagnóstico. [9] [11] [15]
Las enfermedades de leucemia eosinófila inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA , a diferencia de la mayoría de las otras enfermedades que implican hipereosinofilia, suelen ser resistentes a la terapia con corticosteroides . [16] Sin embargo, y a diferencia de la mayoría de los casos de leucemia mieloide, las enfermedades de leucemia eosinófila inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (incluido un caso que se presentó con sarcoma mieloide) se han tratado con gran éxito y remisiones a largo plazo utilizando dosis bajas del inhibidor de tirosina quinasa. , Imatinib . [13] Este medicamento, también conocido como Gleevec, ha sido un tratamiento aprobado por la FDA y de mayor éxito para la leucemia mielógena crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo y otras enfermedades determinadas . Más recientemente, la FDA aprobó Gleevec para el tratamiento de la leucemia eosinófila inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA . Comúnmente, los pacientes que padecen esta enfermedad responden a dosis bajas (por ejemplo, 100 mg/día) de Gleevec, pero si no logran una remisión completa con esta dosis, pueden necesitar dosis más altas (hasta 400/mg/día) que normalmente se usan para tratar la leucemia mieloide crónica. La resistencia adquirida a Gleevec es poco común, pero se ha observado en pacientes cuyas células mutadas desarrollan una mutación T674I o D842V en el gen fusionado. [15] [11] Si las enfermedades de leucemia eosinófila inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se vuelven resistentes o entran en una fase acelerada o blástica mientras se recibe la terapia con Gleevec, es posible que se requiera quimioterapia agresiva y/o trasplante de médula ósea utilizados para tratar la leucemia agresiva.
Si bien no está claro el éxito de Gleevec en el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas/leucemia mieloblástica o leucemia/linfoma linfoblástico T de la enfermedad inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA , se recomienda el tratamiento inicial con el fármaco.
RARA , el gen alfa del receptor del ácido retinoico , está ubicado en el cromosoma 17 humano en la posición q21.2 (es decir, 17q21.2), consta de 17 exones y codifica la proteína del receptor alfa del ácido retinoico nuclear (RARA). La proteína RARA, cuando se une a un ligando, regula la expresión de genes implicados en el control del desarrollo, la diferenciación, la apoptosis , la mielopoyesis y la transcripción de factores de transcripción que a su vez regulan la transcripción de los genes del reloj . Las translocaciones entre este locus 17q21.2 y varios otros loci se han asociado con la leucemia promielocítica aguda . [17] Tres informes de casos han encontrado que las translocaciones cromosómicas entre los loci de los genes FIP1L1 y RARA están asociadas con dos casos de leucemia promielocítica aguda y un caso de leucemia mielomonocítica juvenil . Se sabe relativamente poco sobre la función o la terapia de estas translocaciones, excepto que: a) el gen de fusión se generó yuxtaponiendo los exones 15 y 3 de FIP1L1 y RARA, respectivamente; b) el ácido retinoico , un ligando de la proteína RARA, es excepcionalmente potente para provocar la muerte por apoptosis de una línea de eosinófilos humanos ; c) no se pudieron evaluar las respuestas de la enfermedad al ácido retinoico ni a terapias más agresivas debido a la gravedad y la rápida progresión de las enfermedades; d) y los estudios in vitro indican que la proteína de fusión FIP1L1-RARA reprime la activación de genes activados por RARA. [10] [18]
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