Protein found in humans
El receptor alfa del ácido retinoico ( RAR-α ), también conocido como NR1B1 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen RARA . [5] [6]
NR1B1 es un gen con un producto proteico y tiene una ubicación cromosómica de 17q21.2. RARA codifica el receptor de hormona nuclear receptor del ácido retinoico, subtipo alfa, un factor de transcripción. Hay otros dos subtipos de RAR: los subtipos beta y gamma. [7] [8]
Función
La señalización de retinoides es transducida por dos familias de receptores nucleares, el receptor de ácido retinoico ( RAR ) y el receptor de retinoide X ( RXR ), que forman heterodímeros RXR/RAR. En ausencia de ligando, RXR /RARA unido al ADN reprime la transcripción mediante el reclutamiento de los correpresores NCOR1 , SMRT ( NCOR2 ) y la histona desacetilasa . Cuando el ligando se une al complejo, induce un cambio conformacional que permite el reclutamiento de coactivadores, histonas acetiltransferasas y la maquinaria básica de transcripción. [9]
El receptor alfa del ácido retinoico, la proteína, interactúa con el ácido retinoico , un derivado de la vitamina A , que juega un papel importante en el crecimiento celular, la diferenciación y la formación de órganos en el desarrollo embrionario. [8] [10]
Una vez que el ácido retinoico se une al RAR, el heterodímero inicia la transcripción y permite que se expresen sus genes diana. [10]
Significación clínica
La señalización de la AR se ha correlacionado con varias vías de señalización en el desarrollo embrionario temprano . En primer lugar, participa en la formación del eje embrionario, que establece la simetría en la descendencia. La AR también influye en la diferenciación neuronal al regular la expresión del factor de inducción proneural Neurogenina 2 ( Neurog2 ). La AR afecta la cardiogénesis, ya que juega un papel específico en la formación de las cámaras auriculares del corazón. La AR también juega un papel en el desarrollo del páncreas, los riñones, los pulmones y las extremidades. [10]
Las translocaciones que siempre implican una reordenación del gen RARA son una característica fundamental de la leucemia promielocítica aguda (APL; MIM 612376). La translocación más frecuente es la t(15,17)(q21;q22), que fusiona el gen RARA con el gen PML . [11]
Leucemia promieloide aguda
RARA desempeña un papel importante en el establecimiento del sistema inmunológico al inducir células T reguladoras, promover la tolerancia y controlar la diferenciación de células inmunes inmaduras en la médula ósea llamadas promielocitos en glóbulos blancos maduros. [12] La prevalencia de este gen en el sistema inmunológico en desarrollo lo deja sujeto a posibles defectos, el más común de los cuales es una condición conocida como leucemia promieloide aguda (APL), causada por una mutación somática descrita por la fusión de RARA y el Gen PML ubicado en el cromosoma 15. [13] Esta fusión da como resultado la formación del complejo proteico PML-RARα. En circunstancias normales, la leucoencefalopatía multifocal progresiva produce una proteína supresora de tumores que actúa inhibiendo el crecimiento celular rápido y descontrolado. Cuando las dos proteínas se fusionan, sus funciones normales se ven obstaculizadas, lo que resulta en la acumulación de promielocitos en la médula ósea incapaces de diferenciarse más allá de esta fase inmadura. [13] Esta fusión constituye la causa del 98 % de los casos de LPA, y algunas otras mutaciones y fusiones raras constituyen el 2 % restante.6 Los enfoques de tratamiento actuales incluyen el ácido todo trans-retinoico (ATRA), que actúa dirigiéndose y degradar el complejo proteico PML-RARα, además de quimioterapia y transfusiones de plaquetas. [14]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor alfa del ácido retinoico interactúa con:
- BOLSA1 , [15]
- RELOJ , [16]
- CCND3 , [17]
- NCOA6 , [18] [19] [20]
- NCOR1 , [21] [22]
- NCOR2 , [23] [24]
- NPAS2 , [16]
- NRIP1 , [25] [26] [27]
- NR0B2 , [28] [29]
- NR4A2 , [30]
- LMP [31]
- RXRA . [32] [33]
- Fuente , [34] [35]
- TADA3L , [36] y
- ZBTB16 . [37]
Estudios genéticos
Los estudios con ratones knock-out mostraron que la eliminación en una de las copias del gen RARA no creaba ningún defecto observable, mientras que la eliminación de ambas copias muestra síntomas similares a los de la deficiencia de vitamina A. Esto demostró que los tres subtipos de RAR funcionan de forma redundante. [ cita necesaria ]
Ligandos
- Antagonistas
- BMS-189453 (no selectivo)
- YCT529 (selectivo para RAR-α)
Ver también
Referencias
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