Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca , náuseas, cansancio, mareos, agitación, problemas sexuales y aumento de la sudoración. [7] Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio , síndrome serotoninérgico , manía y problemas hepáticos . [7] Si se suspende el tratamiento, se puede producir síndrome de abstinencia de antidepresivos . [7] Existe la preocupación de que su uso durante la última parte del embarazo pueda dañar al feto en desarrollo. [7]
La duloxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos y la Unión Europea en 2004. [5] [6] [7] Está disponible como medicamento genérico . [9] En 2021, fue el medicamento número 27 más recetado en los Estados Unidos, con más de 20 millones de recetas. [10] [11]
La duloxetina está recomendada como agente de primera línea para el tratamiento de la neuropatía inducida por quimioterapia por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica , [14] como terapia de primera línea para la fibromialgia en presencia de trastornos del estado de ánimo por la Asociación Interdisciplinaria Alemana para la Terapia del Dolor. , [15] como recomendación de Grado B para el tratamiento de la neuropatía diabética por la Asociación Americana de Neurología [16] y como recomendación de nivel A en ciertos estados neuropáticos por la Federación Europea de Sociedades de Neurología . [17]
Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que la duloxetina es beneficiosa en el tratamiento de la neuropatía diabética y la fibromialgia, pero que se necesitan más estudios comparativos con otros medicamentos. [18] La revista médica francesa Prescrire concluyó que la duloxetina no es mejor que otros agentes disponibles y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios. [19]
Trastorno depresivo mayor
La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en 2004. [4] [5] Si bien la duloxetina ha demostrado una mejoría en los síntomas relacionados con la depresión en comparación con el placebo , las comparaciones de duloxetina con otros medicamentos antidepresivos han tenido menos éxito. Una revisión Cochrane de 2012 no encontró una mayor eficacia de la duloxetina en comparación con los ISRS y los antidepresivos más nuevos. Además, la revisión encontró evidencia de que la duloxetina tiene mayores efectos secundarios y una tolerabilidad reducida en comparación con otros antidepresivos. Por lo tanto, no recomendó la duloxetina como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor, dado el (entonces) alto costo de la duloxetina en comparación con los antidepresivos económicos sin patente y la falta de mayor eficacia. [20] La duloxetina parece menos tolerable que algunos otros antidepresivos. [21] La duloxetina genérica estuvo disponible en 2013. [22]
La duloxetina fue aprobada por la FDA de EE. UU. para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética (NPD). [25] [26] [27] La respuesta se logra en las primeras dos semanas de tratamiento con el medicamento. La duloxetina aumentó ligeramente la glucosa sérica en ayunas . [28]
La eficacia comparativa de la duloxetina y los analgésicos establecidos para la NPD no está clara. Una revisión sistemática señaló que los antidepresivos tricíclicos ( imipramina y amitriptilina ), los anticonvulsivos tradicionales y los opioides tienen mejor eficacia que la duloxetina. La duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos tienen una tolerabilidad similar, mientras que los opioides provocaron más efectos secundarios. [29] Otra revisión en Prescrire International consideró que el alivio moderado del dolor logrado con duloxetina era clínicamente insignificante y que los resultados de los ensayos clínicos no eran convincentes. El revisor no vio ninguna razón para prescribir duloxetina en la práctica. [30] Los datos comparativos recopilados por los revisores de BMC Neurology indicaron que la amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina pueden ser más eficaces. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia a favor de la duloxetina es mucho más sólida. [31] Una revisión Cochrane concluyó que la evidencia que respalda la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa era adecuada y que los ensayos adicionales deberían centrarse en las comparaciones con otros medicamentos. [18] Un ensayo cruzado encontró que la duloxetina, la pregabalina y la amitripilina ofrecían niveles similares de alivio del dolor. El tratamiento combinado de duloxetina y pregabalina ofreció un alivio adicional del dolor a las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y fue seguro. [32] [33]
Fibromialgia y dolor crónico
Una revisión de la duloxetina encontró que reducía el dolor y la fatiga y mejoraba el rendimiento físico y mental en comparación con el placebo. [34]
El 4 de noviembre de 2010, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la duloxetina para tratar el dolor musculoesquelético crónico, incluidas las molestias provocadas por la osteoartritis y el dolor lumbar crónico. [39] [40]
Incontinencia urinaria de esfuerzo
La duloxetina no obtuvo la aprobación estadounidense para la incontinencia urinaria de esfuerzo en medio de preocupaciones sobre la toxicidad hepática y los episodios suicidas; Sin embargo, fue aprobado para este uso en el Reino Unido , donde se recomienda como medicamento complementario en la incontinencia urinaria de esfuerzo en lugar de cirugía. [41]
La seguridad y utilidad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia se ha evaluado en una serie de metanálisis y guías prácticas.
Un metaanálisis de 2017 encontró que los daños son al menos tan grandes, si no mayores, que los beneficios. [42]
Un metanálisis de 2013 concluyó que la duloxetina disminuyó los episodios de incontinencia más que el placebo y que las personas tenían aproximadamente un 56 % más de probabilidades que el placebo de experimentar una disminución del 50 % en los episodios. El 83% de los sujetos tratados con duloxetina y el 45% de los sujetos tratados con placebo experimentaron efectos adversos. [43]
Una revisión y una guía de práctica de 2012 publicada por la Asociación Europea de Urología concluyeron que los datos de los ensayos clínicos proporcionan evidencia de Grado 1a de que la duloxetina mejora pero no cura la incontinencia urinaria y que causa una alta tasa de efectos secundarios gastrointestinales (principalmente náuseas y vómitos). lo que lleva a una alta tasa de interrupción del tratamiento. [44]
El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica y de Salud recomienda (a partir de septiembre de 2013) que la duloxetina no se ofrezca de forma rutinaria como tratamiento de primera línea y que solo se ofrezca como terapia de segunda línea en mujeres que deseen evitar la terapia. La directriz establece además que se debe asesorar a las mujeres sobre los efectos secundarios del medicamento. [45]
Glaucoma de ángulo estrecho no controlado : en ensayos clínicos , el uso de Cymbalta se asoció con un mayor riesgo de midriasis (dilatación de la pupila); por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado , en los que la midriasis puede provocar un empeoramiento repentino.
Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC): dados los efectos primarios de la duloxetina sobre el sistema nervioso central, se debe utilizar con precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos de acción central o como sustituto de ellos, incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar.
No se deben coadministrar duloxetina y tioridazina . [nota 1]
Además, la FDA ha informado sobre interacciones medicamentosas potencialmente mortales que pueden ser posibles cuando se coadministran con triptanos y otros medicamentos que actúan sobre las vías de la serotonina y que conducen a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico . [48]
También se debe evitar la duloxetina en pacientes con insuficiencia hepática como la cirrosis. [49]
En un ensayo para el trastorno depresivo mayor (TDM), los eventos adversos emergentes del tratamiento notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con duloxetina fueron náuseas (34,7%), sequedad de boca (22,7%), dolor de cabeza (20,0%) y mareos (18,7%). y, excepto el dolor de cabeza , estos se informaron con una frecuencia significativamente mayor que en el grupo de placebo. [51] En un estudio a largo plazo de pacientes con fibromialgia que recibieron duloxetina, la frecuencia y el tipo de efectos adversos fueron similares a los informados en el ensayo de TDM mencionado anteriormente. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados y tendieron a disminuir en intensidad con el tiempo. [52] [53]
Disfunción sexual
En cuatro ensayos clínicos de duloxetina para el tratamiento del TDM, la disfunción sexual ocurrió significativamente con mayor frecuencia en pacientes tratados con duloxetina que en aquellos tratados con placebo, y esta diferencia ocurrió solo en hombres. [54] [53] Específicamente, los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para excitarse, falta de interés en el sexo y anorgasmia (dificultad para alcanzar el orgasmo). También se informa pérdida o disminución de la respuesta a los estímulos sexuales y anhedonia eyaculatoria. [55] La frecuencia de disfunción sexual emergente del tratamiento fue similar para duloxetina y ISRS en comparación en un estudio observacional de 6 meses en pacientes deprimidos. [56] Las tasas de disfunción sexual en pacientes con TDM tratados con duloxetina versus escitalopram no difirieron significativamente a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, aunque la tendencia favoreció a la duloxetina (33,3% de los pacientes con duloxetina experimentaron efectos secundarios sexuales en comparación con 43,6% de los los que recibieron escitalopram y el 25% de los que recibieron placebo). [55]
aumento de la sudoración
Duloxetina también puede provocar sudoración mayor de lo habitual ( hiperhidrosis ). [57] [58]
El mecanismo exacto detrás de por qué la duloxetina aumenta la sudoración aún no se comprende completamente. Sin embargo, una posible explicación está en la acción de la duloxetina sobre el sistema nervioso simpático. Los nervios simpáticos controlan la termorregulación y la sudoración en los seres humanos; cuando hay niveles elevados de noradrenalina (como se observa con los IRSN), esto puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que provoca un aumento de la transpiración. La liberación de noradrenalina también puede causar una mayor disponibilidad de serotonina que resulta de la inhibición de la recaptación, mejora y facilita aún más la activación de los receptores adrenérgicos α postsinápticos por la noradrenalina, que puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que lleva a cantidades más significativas de secreción líquida abundante, principalmente con dosis más altas de duloxetina. por encima de ciertos umbrales. El grado de "tono" noradrenérgico determinado por la interacción entre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas puede determinar la cantidad de sudoración experimentada; por lo tanto, en dosis o concentraciones más altas, el suero resultante del tratamiento terapéutico antidepresivo de los pacientes puede mostrar un exceso de transpiración de lo habitual en comparación con dosis bajas. [59]
Al suspender el tratamiento con duloxetina, el fabricante recomienda una reducción gradual de la dosis, en lugar de una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se producen síntomas intolerables tras una disminución de la dosis o tras la interrupción del tratamiento, se puede considerar reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente, el médico podrá seguir disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.
En ensayos clínicos controlados con placebo de hasta nueve semanas de duración en pacientes con TDM, una evaluación sistemática de los síntomas de interrupción en pacientes que tomaban duloxetina después de una interrupción abrupta encontró que los siguientes síntomas ocurrían a una tasa mayor o igual al 2% y a un ritmo significativamente mayor. tasa más alta en pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que suspendieron el placebo: mareos, náuseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. [60]
En 2012, el Instituto de Prácticas Médicas Seguras (ISMP) publicó un informe: "La duloxetina y los síntomas graves de abstinencia". El informe destaca los primeros estudios clínicos que encontraron que "la interrupción abrupta mostró que se produjeron efectos de abstinencia en el 40-50% de los pacientes, que el 10% de ellos fueron graves y aproximadamente la mitad no se resolvieron cuando el seguimiento de los efectos secundarios terminó después de una o dos semanas".
Los síntomas de abstinencia enumerados en 48 informes de casos (en el primer trimestre de 2012) incluyeron ira, llanto, mareos e ideas suicidas.
El informe concluyó que había información insuficiente y falta de advertencias claras sobre los efectos de suspender la duloxetina y que en muchos casos los síntomas de abstinencia pueden ser "graves, persistentes o ambos", y agregó que "la información de prescripción para médicos y farmacéuticos no proporciona información realista". calendarios de reducción gradual o una imagen clara de la probable incidencia de estas reacciones".
suicidio
En los Estados Unidos, todos los antidepresivos, incluida la duloxetina, llevan un recuadro negro de advertencia que indica que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un 2- aumento de 1,5 veces la ideación y conducta suicida en niños y adolescentes, y aumento de 1,5 veces de tendencias suicidas en el grupo de edad de 18 a 24 años. [61] [62] [63]
Para obtener resultados estadísticamente significativos , la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas. Como la ideación y el comportamiento suicidas en los ensayos clínicos son raros, los resultados de cualquier medicamento tomado por separado generalmente no alcanzan significación estadística.
En 2005, la FDA de los Estados Unidos publicó un aviso de salud pública señalando que había habido once informes de intentos de suicidio y tres informes de tendencias suicidas entre mujeres, en su mayoría de mediana edad, que participaban en los ensayos abiertos de extensión de duloxetina para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo. (IUE). La FDA describió el papel potencial de los factores estresantes sociales de confusión como "poco claro". La tasa de intentos de suicidio en la población del estudio SUI (basada en 9.400 pacientes) se calculó en 400 por 100.000 personas-año. Esta tasa es mayor que la tasa de intentos de suicidio entre mujeres estadounidenses de mediana edad que se ha informado en estudios publicados, es decir, 150 a 160 por 100.000 años-persona. Además, se informó una muerte por suicidio en un estudio de farmacología clínica de Cymbalta en una voluntaria sana sin IUE. No se informó ningún aumento en las tendencias suicidas en ensayos controlados de Cymbalta para la depresión o el dolor neuropático diabético. [64]
La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina (NE) en el sistema nervioso central. La duloxetina aumenta la dopamina (DA) específicamente en la corteza prefrontal, donde hay pocas bombas de recaptación de DA, mediante la inhibición de las bombas de recaptación de NE (NET), que se cree que media la recaptación de DA y NE. [68] Sin embargo, la duloxetina no tiene afinidad significativa por los transportadores de recaptación dopaminérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato y GABA y, por lo tanto, puede considerarse un inhibidor selectivo de la recaptación en los transportadores 5-HT y NE. La duloxetina sufre un metabolismo extenso , pero los principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica. [69] [70]
Los estudios de unión in vitro utilizando preparaciones sinaptosómicas aisladas de la corteza cerebral de rata indicaron que la duloxetina era aproximadamente 3 veces más potente para inhibir la absorción de serotonina que la absorción de norepinefrina . [71]
Farmacocinética
Absorción : La duloxetina es lábil al ácido y está formulada con un recubrimiento entérico para evitar la degradación en el estómago. La duloxetina tiene una buena biodisponibilidad oral, con un promedio del 50% después de una dosis de 60 mg. Hay un retraso promedio de 2 horas hasta que comienza la absorción y las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la C máx de duloxetina, pero retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas. [70]
Distribución : Duloxetina se une altamente (>90%) a las proteínas del plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glicoproteína ácida α1. El volumen de distribución es de 1640L. [72]
Metabolismo : Duloxetina sufre un metabolismo predominantemente hepático a través de dos isoenzimas del citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. [72]
Eliminación : Administrado en varones jóvenes sanos a dosis de entre 20 y 40 mg dos veces al día, tuvo una vida media de 12,5 horas y su farmacocinética es proporcional a la dosis en todo el rango terapéutico . El estado estacionario normalmente se alcanza después de 3 días. Sólo pequeñas cantidades (<1%) de duloxetina inalterada están presentes en la orina y la mayor parte de la dosis (aprox. 70%) aparece en la orina como metabolitos de duloxetina y aproximadamente el 20% se excreta en las heces. [72]
Fumar se asocia con una disminución de la concentración de duloxetina. [73] [74] [75]
Investigación
Se cree que el trastorno depresivo mayor se debe en parte a un aumento de las citocinas proinflamatorias en el sistema nervioso central. [76] [77] Los antidepresivos, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar al de la duloxetina, es decir, la inhibición del metabolismo de la serotonina, provocan una disminución de la actividad de las citocinas proinflamatorias y un aumento de las citocinas antiinflamatorias; [78] Este mecanismo puede aplicarse a la duloxetina en su efecto sobre la depresión, pero la investigación sobre las citocinas específicas del tratamiento con duloxetina es insuficiente. [79] [80] Las citoquinas son moléculas inmunorreguladoras que desempeñan un papel clave en la respuesta inmune humana. Algunas citocinas son proinflamatorias y contribuyen al desarrollo de la inflamación, mientras que otras son antiinflamatorias y ayudan a controlar la respuesta proinflamatoria. [81] La duloxetina puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) y puede aumentar la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10), sin embargo, los mecanismos detrás de estos efectos no están bien dilucidados, ha habido hallazgos contradictorios sobre el impacto de la duloxetina en la producción de citocinas en diferentes contextos y los resultados no son concluyentes. [82] [83] [84] [85]
Historia
Cymbalta (duloxetina) 60 mg
La duloxetina fue creada por investigadores de Eli Lilly and Company . David Robertson; David Wong, codescubridor de la fluoxetina ; y Joseph Krushinski figuran como inventores en la solicitud de patente presentada en 1986 y concedida en 1990. [86] La primera publicación sobre el descubrimiento de la forma racémica de duloxetina conocida como LY227942, se realizó en 1988. [87] El (+) - El enantiómero , asignado LY248686, fue elegido para estudios adicionales porque inhibía la recaptación de serotonina en los sinaptosomas de rata al doble del grado del enantiómero (–). Posteriormente, esta molécula recibió el nombre de duloxetina. [88]
En 2001, Lilly presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para duloxetina ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . En 2003, sin embargo, la FDA "recomendó que esta aplicación no fuera aprobable desde el punto de vista de fabricación y control" debido a "violaciones significativas de cGMP ( buenas prácticas de fabricación actuales ) en las instalaciones de fabricación de productos terminados" de Eli Lilly en Indianápolis. Además, la "potencial toxicidad hepática" y la prolongación del intervalo QTc parecieron ser motivo de preocupación. Los expertos de la FDA concluyeron que "la duloxetina puede causar hepatotoxicidad en forma de elevaciones de las transaminasas. También puede ser un factor que cause una lesión hepática más grave, pero no hay casos en la base de datos de la NDA que lo demuestren claramente". de etanol puede potenciar el efecto nocivo del etanol en el hígado". La FDA también recomendó un "monitoreo de rutina de la presión arterial ", ya que hubo un aumento dependiente de la dosis en las lecturas de presión arterial elevada, incluso con la nueva dosis máxima recomendada de 120 mg "donde el 24% de los pacientes tenían una o más presiones arteriales [elevadas] lecturas de 140/90 frente al 9% de los pacientes con placebo". [89] [90]
Después de que se resolvieron los problemas de fabricación, se incluyó la advertencia de toxicidad hepática en la información de prescripción y los estudios de seguimiento demostraron que la duloxetina no causa prolongación del intervalo QTc, la FDA aprobó la duloxetina para la depresión y la neuropatía diabética en 2004. [91] En 2007, Health Canada aprobó la duloxetina para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático periférico de los diabéticos. [92]
La duloxetina fue aprobada para el uso de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en la UE en 2004. [6] En 2005, Lilly retiró la solicitud de duloxetina para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en los EE. UU., afirmando que las conversaciones con la FDA indicaban que "la agencia no está preparado en este momento para otorgar la aprobación... basándose en el paquete de datos presentado". Un año después, Lilly abandonó la búsqueda de esta indicación en el mercado estadounidense. [93] [94]
La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en febrero de 2007. [95]
Cymbalta generó ventas por casi 5 mil millones de dólares en 2012, de los cuales 4 mil millones de dólares en los EE. UU., pero la protección de su patente terminó el 1 de enero de 2014. Lilly recibió una extensión de seis meses más allá del 30 de junio de 2013, después de realizar pruebas para el tratamiento de la depresión en adolescentes, lo que puede generar 1.500 millones de dólares en ventas adicionales. [96] [97]
La primera duloxetina genérica fue comercializada por la empresa farmacéutica india Dr. Reddy's Laboratories . [98]
^ La duloxetina inhibe moderadamente CYP2D6, disminuyendo la tasa de metabolismo y aumentando así la concentración de tioridazina. Esto aumenta el riesgo del paciente de sufrir arritmias ventriculares letales. [47]
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