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Tioridazina

La tioridazina ( Mellaril o Melleril ) es un fármaco antipsicótico de primera generación que pertenece al grupo de las fenotiazinas y que anteriormente se utilizaba ampliamente en el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis . El producto de marca fue retirado del mercado en todo el mundo en 2005 porque causaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, todavía hay versiones genéricas disponibles en los EE. UU. [2]

Indicaciones

La tioridazina fue suspendida voluntariamente por su fabricante, Novartis , en todo el mundo porque causaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, en algunos países siguen comercializándose genéricos. [2] [4] [5] [6]

Su uso principal en medicina es para el tratamiento de la esquizofrenia. [7] También se ha probado con cierto éxito como tratamiento para diversos síntomas psiquiátricos observados en personas con demencia, [8] pero no se recomienda el uso crónico de tioridazina y otros antipsicóticos en personas con demencia. [9] Las formas genéricas de tioridazina siguen comercializándose en algunos países, generalmente con restricciones debido al riesgo de arritmias. Por ejemplo, en los EE. UU., está restringida a pacientes que han tomado al menos otros 2 antipsicóticos que fallaron o causaron efectos secundarios graves. [10]

Efectos secundarios

La tioridazina prolonga el intervalo QTc de una manera dependiente de la dosis. [11] Produce significativamente menos efectos secundarios extrapiramidales que la mayoría de los antipsicóticos de primera generación, probablemente debido a su potente efecto anticolinérgico. [12] [13] Su uso, junto con el uso de otros antipsicóticos típicos, se ha asociado con retinopatías degenerativas (específicamente retinitis pigmentosa). [14] Tiene una mayor propensión a causar efectos secundarios anticolinérgicos junto con una menor propensión a causar efectos secundarios extrapiramidales y sedación que la clorpromazina , pero también tiene una mayor incidencia de hipotensión y cardiotoxicidad. [15] También se sabe que posee una responsabilidad relativamente alta para causar hipotensión ortostática en comparación con otros antipsicóticos. De manera similar a otros antipsicóticos de primera generación, tiene una responsabilidad relativamente alta para causar elevación de prolactina. Es un riesgo moderado de causar aumento de peso. [16] Al igual que con todos los antipsicóticos, la tioridazina se ha relacionado con casos de discinesia tardía (un trastorno neurológico a menudo permanente caracterizado por movimientos lentos, repetitivos, sin propósito e involuntarios, con mayor frecuencia de los músculos faciales, que generalmente es provocado por años de tratamiento continuado con antipsicóticos, especialmente los antipsicóticos de primera generación (o típicos ) como la tioridazina) y síndrome neuroléptico maligno (una complicación potencialmente fatal del tratamiento antipsicótico). [11] Las discrasias sanguíneas como agranulocitosis , leucopenia y neutropenia son posibles con el tratamiento con tioridazina. [11] La tioridazina también se asocia con pigmentación retiniana anormal después de muchos años de uso. [17] La ​​tioridazina se ha correlacionado con casos raros de lesión hepática colestásica aguda clínicamente aparente. [18]

Farmacología

La tioridazina tiene el siguiente perfil de unión: [19]

Nota: Las afinidades de unión indicadas son hacia receptores humanos clonados a menos que se especifique lo contrario.

Siglas utilizadas
HB – Receptor cerebral humano
RC – Receptor de rata clonada
ND – Sin datos

Metabolismo

La tioridazina es un compuesto racémico con dos enantiómeros , ambos metabolizados, según Eap et al., por CYP2D6 en ( S )- y ( R )-tioridazina-2-sulfóxido, mejor conocido como mesoridazina , [20] y en ( S )- y ( R )-tioridazina-5-sulfóxido. [21] La mesoridazina a su vez se metaboliza en sulforidazina . [22] La tioridazina es un inhibidor de CYP1A2 y CYP3A4. [23]

Historia

El fabricante Novartis /Sandoz/Wander de las marcas de tioridazina, Mellaril en los EE.UU. y Canadá y Melleril en Europa, suspendió el medicamento en todo el mundo en junio de 2005. [2] [4]

Sin embargo, las formas genéricas de tioridazina permanecen en el mercado en unos pocos países, generalmente con restricciones; por ejemplo, en los EE. UU. está restringida a pacientes que han tomado al menos otros dos antipsicóticos que fallaron o causaron efectos secundarios graves [10].

Actividad antibiótica

Se sabe que la tioridazina mata la tuberculosis ampliamente resistente a los fármacos [24] [25] y hace que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina sea sensible a los antibióticos β-lactámicos . [26] [27] Un posible mecanismo de acción para la actividad antibiótica del fármaco es a través de la inhibición de las bombas de secreción bacterianas . La resistencia a los antibióticos β-lactámicos se debe a la secreción de β-lactamasa , una proteína que destruye los antibióticos. Si las bacterias no pueden secretar la β-lactamasa, entonces el antibiótico será eficaz. [25] El fármaco se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la encefalitis amebiana granulomatosa junto con medicamentos amebicidas más convencionales .

Síntesis

Nota: Se utiliza la misma cadena lateral para mesoridazina y sulforidazina .

Síntesis de Thieme: [28] Patente: [29] Cadena lateral: [30] Enantiómeros: [31]

La alquilación de 2-Picolina [109-06-8] ( 1 ) con formaldehído produce 2-piridinaetanol [103-74-2] ( 2 ). La formación de la sal cuaternaria con yoduro de metilo [74-88-4] produce yoduro de 2-(2-hidroxietil)-1-metilpiridinio [56622-15-2] ( 3 ). La hidrogenación catalítica en presencia de ácido clorhídrico produce 2-(2-cloroetil)-1-metilpiperidina [50846-01-0] ( 4 ). La alquilación de 2-metiltiofenotiazina [7643-08-5] ( 5 ) en presencia de hidruro de sodio como base completó la síntesis de tioridazina ( 6 ).

Referencias

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Lectura adicional

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