Como una de las principales señales del estado energético, los niveles de leptina influyen en el apetito , la saciedad y las conductas motivadas orientadas al mantenimiento de las reservas de energía (p. ej., conductas de alimentación y búsqueda de alimento).
La cantidad de leptina circulante se correlaciona con la cantidad de reservas de energía, principalmente triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. El cerebro interpreta los niveles altos de leptina como si las reservas de energía son altas, mientras que los niveles bajos de leptina indican que las reservas de energía son bajas, en el proceso adaptando el organismo a la inanición a través de una variedad de cambios metabólicos, endocrinos, neurobioquímicos y de comportamiento. [7]
Aunque se considera que la regulación de las reservas de grasa es la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus numerosos sitios de síntesis distintos de las células grasas y los muchos tipos de células, además de las células hipotalámicas, que tienen receptores de leptina. . Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido completamente. [10] [11] [12] [13] [14] [15]
En la obesidad , se produce una sensibilidad disminuida a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que resulta en una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. [16] Un sinónimo de LEP es OB (para obeso). [17]
Efectos
Una comparación de un ratón incapaz de producir leptina, lo que provoca obesidad , hambre constante y letargo (izquierda), y un ratón activo de peso normal (derecha)
La leptina, la "hormona del gasto energético", es producida predominantemente por las células adiposas y, por lo tanto, está etiquetada como específica de las células grasas . En el contexto de sus efectos , las palabras breves descriptivas central , directa y primaria no se usan indistintamente. Con respecto a la hormona leptina, central versus periférica se refiere a la porción hipotalámica del cerebro versus la ubicación de acción de la leptina no hipotalámica; directo versus indirecto se refiere a si no hay intermediario o si hay un intermediario en el modo de acción de la leptina; y primario versus secundario es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina. [18]
Lugar de acción
El lugar central de acción ( efecto ) de la hormona leptina, específica de las células grasas, es el hipotálamo , una parte del cerebro , que forma parte del sistema nervioso central. Los objetivos de leptina no hipotalámicos se denominan objetivos periféricos . Existe una importancia relativa diferente de las interacciones de la leptina central y periférica bajo diferentes estados fisiológicos y variaciones entre especies. [19]
La función principal de la hormona leptina es la regulación de la masa de tejido adiposo a través de efectos mediados por el hipotálamo central sobre el hambre , el uso de energía alimentaria , el ejercicio físico y el equilibrio energético . Fuera del cerebro, en la periferia del cuerpo, las funciones secundarias de la leptina son: modulación del gasto energético, modulación entre el metabolismo fetal y materno, y la de factor permisivo en la pubertad, activador de las células inmunitarias, activador de las células beta de los islotes y del crecimiento. factor.
Sistema nervioso central
Modelo clásico de leptina-melanocortina
En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales, el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto principal de las leptinas se produce en el hipotálamo , una parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no sólo en el hipotálamo sino también en otras regiones del cerebro, particularmente en el hipocampo . Así, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican en centrales (hipotalámicos) y otros en periféricos (no hipotalámicos).
Como se sabe científicamente hasta el momento, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:
Se ha demostrado que la deficiencia de leptina altera las proteínas cerebrales y las funciones neuronales de ratones obesos que pueden restaurarse mediante inyección de leptina. [21]
La señalización del receptor de leptina en el hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria. [22] Se ha demostrado que el tratamiento con leptina mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales. [22]
En humanos, la leptina plasmática baja en circulación se ha asociado con cambios cognitivos asociados con anorexia, [23] depresión y enfermedad de Alzheimer. [24]
Los estudios en modelos de ratón transgénicos de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la administración crónica de leptina puede mejorar la patología cerebral y mejorar el rendimiento cognitivo, [25] al reducir el b-amiloide y la Tau hiperfosforilada, [26] [27] dos características distintivas de la patología de Alzheimer.
Generalmente, se cree que la leptina ingresa al cerebro a través del plexo coroideo , donde la intensa expresión de una forma de molécula receptora de leptina podría actuar como mecanismo de transporte. [28]
Los niveles elevados de melatonina provocan una regulación negativa de la leptina; [29] sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina , lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. [30] La privación parcial del sueño también se ha asociado con niveles reducidos de leptina. [31]
Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con la insulina sola, tuvieron mejores perfiles metabólicos: el azúcar en sangre no fluctuó tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; Se forma menos grasa corporal. [32]
hipotálamo
Resumen de las diferentes formas en que la leptina puede afectar indirectamente a las neuronas POMC
La leptina actúa sobre los receptores del hipotálamo lateral para inhibir el hambre y en el hipotálamo medial para estimular la saciedad. [33]
En el hipotálamo lateral, la leptina inhibe el hambre [34] al
contrarrestar los efectos del neuropéptido Y , un potente promotor del hambre secretado por las células del intestino y del hipotálamo
contrarrestar los efectos de la anandamida , otro potente promotor del hambre que se une a los mismos receptores que el THC
En el hipotálamo medial, la leptina estimula la saciedad [35] al
promover la síntesis de α-MSH , un supresor del hambre
Así, una lesión en el hipotálamo lateral provoca anorexia (por falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial provoca hambre excesiva (por falta de señales de saciedad). [33]
Esta inhibición del apetito es a largo plazo, en contraste con la rápida inhibición del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY3-36 . La ausencia de leptina (o su receptor) provoca un hambre incontrolada y la consiguiente obesidad. Ayunar o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. [36] [37] [38] [39]
Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta. [40] La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el equilibrio energético puede estar relacionada con el apetito y, eventualmente, con la ingesta de alimentos en lugar de con las reservas de grasa. [41] [42]
Controla la ingesta de alimentos y el gasto energético actuando sobre los receptores del hipotálamo mediobasal . [43]
La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado de tal manera que disminuye la actividad de estas neuronas. La leptina envía señales al hipotálamo que produce una sensación de saciedad. Además, las señales de leptina pueden facilitar que las personas resistan la tentación de comer alimentos ricos en calorías. [44]
La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agutí (AgRP) y activa la hormona estimulante de los melanocitos α (MSH α). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; Pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de animales de experimentación estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones hace que se vuelvan anoréxicos. Por el contrario, la α-MSH es un importante mediador de la saciedad y las diferencias en el gen del receptor de α-MSH están relacionadas con la obesidad en humanos.
La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra-Ob-Rf o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un único gen, LEPR . [45] Ob-Rb es la única isoforma del receptor que puede enviar señales intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK , [46] y está presente en los núcleos hipotalámicos . [47]
Una vez que la leptina se ha unido al receptor Ob-Rb, activa el stat3, que se fosforila y viaja al núcleo para efectuar cambios en la expresión génica, siendo uno de los principales efectos la baja regulación de la expresión de los endocannabinoides , responsables de aumentar hambre. [48] En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan a sí mismas, cambiando el número y los tipos de sinapsis que se activan en ellas.
Sistema circulatorio
El papel de la leptina/receptores de leptina en la modulación de la actividad de las células T y del sistema inmunológico innato se demostró en experimentos con ratones. Modula la respuesta inmune a la aterosclerosis, de la cual la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante. [49] [50]
La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia de genes adenovirales disminuye la presión arterial en ratas. [51] [52]
Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpatoexcitadoras y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo. [53]
Pulmón fetal
En el pulmón fetal, la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares ("lipofibroblastos") mediante la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) bajo estiramiento moderado. La leptina del mesénquima , a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina transportado en los neumocitos alveolares de tipo II e induce la expresión de surfactante, que es una de las funciones principales de estos neumocitos de tipo II. [54]
Sistema reproductivo
ciclo ovulatorio
En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina . Los ciclos ovulatorios en las mujeres están vinculados al equilibrio energético (positivo o negativo dependiendo de si la mujer está perdiendo o ganando peso) y al flujo de energía (cuánta energía se consume y gasta) mucho más que al estado energético (niveles de grasa). Cuando el balance energético es muy negativo (lo que significa que la mujer se muere de hambre) o el flujo de energía es muy alto (lo que significa que la mujer hace ejercicio a niveles extremos, pero aún consume suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las mujeres dejan de menstruar. Sólo si una mujer tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo, el estado energético afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera de un rango ideal pueden tener un efecto negativo sobre la calidad del óvulo y el resultado durante la fertilización in vitro . [55] La leptina participa en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropina desde el hipotálamo . [56]
El embarazo
La placenta produce leptina. [57] Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. Las contracciones uterinas son inhibidas por la leptina. [58] La leptina desempeña un papel en la hiperemesis gravídica ( náuseas matutinas graves del embarazo), [59] en el síndrome de ovario poliquístico [60] y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones. [61]
Lactancia
Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana; y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes. [62]
Pubertad
La leptina junto con la kisspeptina controlan el inicio de la pubertad. [63] Los niveles altos de leptina, como se observa generalmente en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que resulta en una menarquia temprana. [64] Esto eventualmente puede conducir a una estatura más baja a medida que la secreción de estrógeno comienza durante la menarquia y causa el cierre temprano de las epífisis .
Hueso
El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en 2000. [65] [66] La leptina puede afectar el metabolismo óseo a través de señales directas desde el cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso , pero aumenta el hueso cortical . Esta "dicotomía cortical-esponjosa" puede representar un mecanismo para aumentar el tamaño del hueso y, por tanto, la resistencia ósea, para hacer frente al aumento de peso corporal. [67]
El metabolismo óseo puede regularse mediante el flujo simpático central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. [68] Se han encontrado en los huesos varias moléculas de señalización cerebral ( neuropéptidos y neurotransmisores ), entre ellas adrenalina , noradrenalina , serotonina , péptido relacionado con el gen de la calcitonina , péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y. [68] [69] La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo. [70] La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía del IGF-I. [67] [71] Existe potencial para el tratamiento de enfermedades de la formación ósea, como la cicatrización de fracturas deterioradas, con leptina. [72]
Sistema inmunitario
Los factores que afectan de forma aguda los niveles de leptina también son factores que influyen en otros marcadores de inflamación, por ejemplo, testosterona, sueño, estrés emocional, restricción calórica y niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina participa en la regulación de la respuesta inflamatoria , [73] [74] [75] se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a las citoquinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo .
En términos de estructura y función, la leptina se parece a la IL-6 y es miembro de la superfamilia de citoquinas . [5] [74] [76] La leptina circulante parece afectar el eje HPA , lo que sugiere un papel de la leptina en la respuesta al estrés. [77] Las concentraciones elevadas de leptina se asocian con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres. [78]
De manera similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles crónicamente elevados de leptina se asocian con la obesidad, la alimentación excesiva y las enfermedades relacionadas con la inflamación, incluida la hipertensión , el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares . Si bien la leptina se asocia con la masa grasa corporal, el tamaño de las células grasas individuales y con comer en exceso, no se ve afectada por el ejercicio (en comparación, la IL-6 se libera en respuesta a las contracciones musculares ). Por tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. [79] La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitogénico, cuyas acciones se refuerzan mediante la interacción con las citoquinas de la familia IL-1 en el cáncer. [80] También se han demostrado niveles altos de leptina en pacientes con neumonía por COVID-19. [81]
Tomado como tal, los aumentos en los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funcionan como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por comer en exceso. Cuando la ingesta calórica elevada sobrecarga la capacidad de las células grasas para crecer o aumentar en número al mismo ritmo que la ingesta calórica, la respuesta al estrés resultante conduce a la inflamación a nivel celular y al almacenamiento ectópico de grasa, es decir, el almacenamiento no saludable de grasa corporal dentro de los órganos internos. , arterias y/o músculos. El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un aumento dosis-dependiente de leptina, efecto potenciado por niveles elevados de cortisol. [82] (Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina sobre el aumento de la expresión y secreción del gen IL-6 de los preadipocitos de una manera dependiente del tiempo y la dosis). [83] Además, se han observado concentraciones plasmáticas de leptina. aumentar gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis , a pesar de la dieta hipocalórica concurrente y la pérdida de peso. [84] Tales hallazgos parecen demostrar que las altas cargas calóricas que exceden la capacidad de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas de estrés que inducen un aumento en la leptina, que luego opera como un recurso provisional para la inflamación derivada del tejido adiposo que indica el cese de la ingesta de alimentos para que para evitar que la inflamación derivada del tejido adiposo alcance niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento de grasa ectópica, lo que quizás explique la conexión entre los niveles crónicamente elevados de leptina y el almacenamiento de grasa ectópica en individuos obesos. [85]
La leptina aumenta la producción de leucocitos a través de acciones sobre el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones y humanos sedentarios en comparación con individuos físicamente activos. [50]
Ubicación del gen y estructura de la hormona.
El gen Ob(Lep) (Ob para obesos, Lep para leptina) se encuentra en el cromosoma 7 de los seres humanos. [86] La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.
Mutaciones
Una leptina mutante humana se describió por primera vez en 1997, [87] y posteriormente se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados eran de países del Este; y todos tenían variantes de leptina no detectadas mediante la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que los niveles de leptina eran bajos o indetectables. La octava mutación descrita más recientemente en enero de 2015, en un niño de padres turcos, es única porque se detecta mediante la técnica inmunorreactiva estándar, donde los niveles de leptina están elevados; pero la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente tiene una deficiencia funcional de leptina. [88] Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia . [88]
Disparates
Una mutación sin sentido en el gen de la leptina que da como resultado un codón de parada y una falta de producción de leptina se observó por primera vez en ratones. En el gen del ratón, la arginina-105 está codificada por CGA y solo requiere un cambio de nucleótido para crear el codón de parada TGA. El aminoácido correspondiente en humanos está codificado por la secuencia CGG y requeriría cambiar dos nucleótidos para producir un codón de parada, lo cual es mucho menos probable que suceda. [14]
cambio de marco
Se ha observado una mutación recesiva del marco de lectura que resulta en una reducción de la leptina en dos niños consanguíneos con obesidad juvenil. Un estudio de 2001 de 13 personas con una mutación heterocigótica conocida como delta-G133 encontró que tenían niveles de leptina en sangre más bajos que los controles. Hubo una mayor tasa de obesidad en estos individuos: el 76% tenía un IMC superior a 30 en comparación con el 26% en el grupo de control. [89]
Polimorfismos
Una revisión del Equivalente del Genoma Humano (HuGE) en 2004 analizó estudios sobre la conexión entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Revisaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (A19G; frecuencia 0,46), tres mutaciones en el gen del receptor de leptina (Q223R, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (P12A y C161T). No encontraron asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad. [90]
Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo común LEP-2548 G/A y la obesidad mórbida en los aborígenes taiwaneses , [91] [92] pero un metanálisis de 2014 no lo hizo, [92] sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el peso. ganancia en pacientes que toman antipsicóticos. [93] [94] [95]
El polimorfismo LEP-2548 G/A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, [96] diabetes gestacional, [97] y osteoporosis. [98]
Se han encontrado otros polimorfismos raros, pero su asociación con la obesidad no es consistente. [90]
Transversión
En enero de 2015 se informó de un solo caso de una mutación de transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. [88] Conduce a una deficiencia funcional de leptina con altos niveles de leptina en circulación. La transversión de (c.298G → T) cambió el ácido aspártico a tirosina en la posición 100 (p.D100Y). La leptina mutante no pudo unirse ni activar el receptor de leptina in vitro , ni en ratones con deficiencia de leptina in vivo . Se encontró en un niño de dos años con obesidad extrema con infecciones recurrentes de oído y pulmonares. El tratamiento con metreleptina produjo "un rápido cambio en el comportamiento alimentario, una reducción en la ingesta diaria de energía y una pérdida sustancial de peso". [88]
Diagrama que representa dónde se produce la leptina en el cuerpo humano, adónde va y qué causa.
niveles en sangre
La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas. [100]
variación fisiológica
Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. [101] [102] Los niveles de leptina en la sangre son más altos entre la medianoche y las primeras horas de la mañana, quizás suprimiendo el apetito durante la noche. [103] El ritmo diurno de los niveles de leptina en sangre puede modificarse según el horario de las comidas. [104]
En condiciones específicas
En humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia de la función estricta de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y ya no se correlaciona con los niveles de grasa corporal:
La leptina juega un papel fundamental en la respuesta adaptativa al hambre. [105] [106]
El nivel de leptina se reduce crónicamente con el ejercicio físico . [113] [114] [115]
El nivel de leptina disminuye con el aumento de los niveles de testosterona y aumenta con el aumento de los niveles de estrógeno . [116]
El nivel de leptina aumenta con la insulina . [117]
La liberación de leptina aumenta con la dexametasona . [118]
En pacientes obesos con apnea obstructiva del sueño , el nivel de leptina aumenta, pero disminuye después de la administración de presión positiva continua en las vías respiratorias . [119] [120] Sin embargo, en personas no obesas, un sueño reparador (es decir, de 8 a 12 horas de sueño ininterrumpido) puede aumentar la leptina a niveles normales.
En mutaciones
Todas las mutaciones conocidas de la leptina, excepto una, se asocian con niveles sanguíneos de leptina inmunorreactiva bajos o indetectables. La excepción es una leptina mutante reportada en enero de 2015 que no es funcional, pero se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Fue encontrado en un 2 masivamente obeso.+Niño de 1⁄2 años que tenía niveles elevados de leptina circulante que no tenía ningún efecto sobre los receptores de leptina, por lo que tenía una deficiencia funcional de leptina. [88]
Papel en la enfermedad
Obesidad
Leptina y Grelina en el control del metabolismo
Aunque la leptina reduce el apetito como señal circulante, las personas obesas generalmente exhiben una concentración circulante de leptina más alta que las personas de peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal . [15] Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 , y los niveles elevados no logran controlar el hambre ni modular su peso. Se han propuesto varias explicaciones para explicar esto. Un contribuyente importante a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arqueado ; sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el receptor de leptina en sí sean una causa importante. Los triglicéridos que cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) pueden inducir resistencia a la leptina y la insulina en el hipotálamo. [22] Los triglicéridos también pueden alterar el transporte de leptina a través de la BHE. [22]
Los estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que cruza la BHE y alcanza objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. [121] En humanos se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas con peso normal. [122] La razón de esto puede ser que los altos niveles de triglicéridos afecten el transporte de leptina a través de la BHE o que el transportador de leptina se sature. [121] Aunque se observan déficits en la transferencia de leptina del plasma al LCR en personas obesas, todavía tienen un 30% más de leptina en el LCR que las personas delgadas. [122] Estos niveles más altos de LCR no logran prevenir su obesidad. Dado que la cantidad y calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parecen ser normales en la mayoría de los seres humanos obesos (a juzgar por estudios de ARNm de leptina), [123] es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a una reacción post-leptina. -déficit de receptor, similar al defecto post-receptor de insulina observado en la diabetes tipo 2. [124]
Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede ser causada por defectos en una o más partes de este proceso, particularmente en la vía JAK / STAT . Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que impide la activación de STAT3 son obesos y presentan hiperfagia. La vía PI3K también puede estar implicada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PI3K. La vía PI3K también es activada por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntas como parte de la homeostasis energética. La vía insulina-pI3K puede hacer que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina mediante hiperpolarización . [125]
Se sabe que la leptina interactúa con la amilina , una hormona implicada en el vaciado gástrico y en la creación de una sensación de plenitud. Cuando se administraron leptina y amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido la amilina como posible terapia para la obesidad. [126]
Se ha sugerido que la función principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para sobrevivir en momentos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina indican cuando un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en otras actividades además de adquirir alimento. [125] [127] Esto significaría que la resistencia a la leptina en personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y posiblemente podría conferir una ventaja de supervivencia. [128] La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos sabrosos y ricos en energía. [129] Este efecto se revierte cuando los animales vuelven a recibir una dieta baja en energía. [130] Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando los alimentos son abundantes sería ventajoso en poblaciones donde los alimentos frecuentemente pueden escasear. [131]
La dieta Rosedale , una dieta de moda , se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se basa en datos científicos poco sólidos y se comercializa con afirmaciones no demostradas de beneficios para la salud. [132]
Papel en la osteoartritis con obesidad.
Obesidad y artrosis
La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.
Originalmente se consideraba que la relación entre artrosis y obesidad tenía una base exclusivamente biomecánica, según la cual el exceso de peso provocaba que la articulación se desgastara más rápidamente. Sin embargo, hoy reconocemos que también existe un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo de artrosis, no sólo en las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también en las articulaciones que no soportan peso (por ejemplo, las rodillas). , las manos). [133] En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal disminuye la osteoartritis en mayor medida que la pérdida de peso per se. [134] Este componente metabólico se relaciona con la liberación de factores sistémicos, de naturaleza proinflamatoria, por parte de los tejidos adiposos, que frecuentemente están críticamente asociados con el desarrollo de la osteoartritis. [135] [136] [137] [138] [139]
Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad que pueden favorecer la degeneración articular. Además, muchos factores de regulación han sido implicados en el desarrollo, mantenimiento y función, tanto del tejido adiposo, como del cartílago y otros tejidos articulares. Las alteraciones en estos factores pueden ser el vínculo adicional entre la obesidad y la osteoartritis.
Leptina y osteoartritis
Los adipocitos interactúan con otras células produciendo y secretando una variedad de moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipocinas. Ciertas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas han estado implicadas específicamente en la fisiopatología de las enfermedades articulares. En particular, hay uno, la leptina, que ha sido el foco de atención de la investigación en los últimos años.
Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal (IMC), más concretamente con la masa grasa, y los individuos obesos tienen niveles más altos de leptina en la circulación sanguínea, en comparación con los individuos no obesos. [15] En personas obesas, el aumento de los niveles circulantes de leptina induce respuestas no deseadas, es decir, no se produce una reducción de la ingesta de alimentos ni una pérdida de peso corporal ya que existe resistencia a la leptina (ref. 9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor de citocina y con acciones pleiotrópicas también en la respuesta inmune y la inflamación. [140] [141] [142] [143] Por ejemplo, la leptina se puede encontrar en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que Puede dañar el cartílago y otros tejidos de las articulaciones. La leptina se ha convertido así en un candidato para vincular la obesidad y la osteoartritis y tiene un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la osteoartritis.
Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. [144] [145] [146] [147] La leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos de las articulaciones, incluido el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso. [144] [145] [148] [149] [150] [151] Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también está adyacente a la membrana sinovial y al cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina. , así como otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogénesis de la osteoartritis [151] [152] [153] [154]
El riesgo de sufrir artrosis se puede disminuir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo se relaciona en parte con la disminución de la carga sobre la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, el tejido adiposo central y la inflamación de bajo nivel asociada a la obesidad y factores sistémicos. [ cita necesaria ]
Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis, y como un biomarcador potencial en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, pueden ser un objetivo nuevo y prometedor en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos. [ cita necesaria ]
Los individuos obesos están predispuestos a desarrollar osteoartritis, no sólo por el exceso de carga mecánica, sino también por la expresión excesiva de factores solubles, es decir, leptina y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación de las articulaciones y a la destrucción del cartílago. Así, los individuos obesos se encuentran en un estado alterado, debido a una insuficiencia metabólica, que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistemática de bajo nivel, con el fin de reducir el impacto nocivo de estos mediadores sistemáticos sobre la salud. salud de las articulaciones. [ cita necesaria ]
Existen complementos nutricionales y agentes farmacológicos capaces de dirigir estos factores y mejorar ambas afecciones. [ cita necesaria ]
Uso terapéutico
leptina
La leptina fue aprobada en los Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada . [155]
Metreleptina analógica
Un análogo de la leptina humana metreleptina (nombres comerciales Myalept, Myalepta) se aprobó por primera vez en Japón en 2013, en Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En Estados Unidos está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina. y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida . [156] [157] En Europa, según EMA , la metreleptina debe usarse además de la dieta para tratar la lipodistrofia, donde los pacientes tienen pérdida de tejido graso debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como en el hígado y músculos. El medicamento se utiliza en adultos y niños mayores de 2 años con lipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence ); y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fracasado. [158]
El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra encargará el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de su edad, a partir del 1 de abril de 2019. [159]
Investigación
Actualmente se está evaluando la leptina como un objetivo potencial para el tratamiento de la anorexia nerviosa. [160] Se plantea la hipótesis de que la pérdida gradual de masa grasa corporal, y más específicamente los niveles bajos de leptina resultantes, intensifican el impulso preexistente por la delgadez hasta un estado obsesivo-compulsivo y adictivo. Se demostró que el tratamiento a corto plazo con metreleptina en pacientes con anorexia nerviosa tenía una rápida aparición de efectos cognitivos, emocionales y conductuales beneficiosos. Entre otras cosas, la depresión, el impulso de actividad, los pensamientos repetitivos sobre la comida, la inquietud interior y la fobia al peso disminuyeron rápidamente. Actualmente se desconoce si la metreleptina (u otro análogo de la leptina) es un tratamiento adecuado para la anorexia nerviosa. Los posibles efectos secundarios son la pérdida de peso y el desarrollo de anticuerpos antimetreleptina. [161]
Historia
La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación realizada por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos [162]
Identificación del gen codificante.
En 1949, una colonia de ratones no obesos que se estaba estudiando en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de crías obesas, lo que sugiere que se había producido una mutación en una hormona que regula el hambre y el gasto de energía. Los ratones homocigotos para la llamada mutación ob (ob/ob) comían vorazmente y eran enormemente obesos. [163] En la década de 1960, Douglas Coleman , también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar , y la denominó diabetes (db), ya que tanto ob/ob como db/db eran obesos. [164] [165] [166] En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db . [167] [168] [169]
De acuerdo con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman y otros grupos confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podía suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db. [10] [11] [12] [13]
En 1994, el laboratorio de Friedman informó de la identificación del gen. [166] En 1995, el laboratorio de José F. Caro proporcionó evidencia de que las mutaciones en el gen ob de ratón no ocurrían en humanos. Además, dado que la expresión del gen ob aumentó, no disminuyó, en la obesidad humana, sugirió que la resistencia a la leptina era una posibilidad. [14] Por sugerencia de Roger Guillemin , Friedman llamó a esta nueva hormona "leptina", del griego lepto que significa delgada. [10] [170] La leptina fue la primera hormona derivada de células grasas ( adipocina ) que se descubrió. [171]
Estudios posteriores en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina y que se expresa en el hipotálamo , una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. [172] [173] [174] [175]
Reconocimiento de avances científicos
Coleman y Friedman han recibido numerosos premios que reconocen su papel en el descubrimiento de la leptina, incluido el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), [176] el Premio Shaw (2009), [177] el Premio Lasker , [178] el Premio Fronteras de la Fundación BBVA. of Knowledge Award [179] y el Premio Internacional Rey Faisal , [180] Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba del descubrimiento del gene. Las diversas teorías que rodean la omisión de Friedman de Leibel y otros como coautores de este artículo se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de Ellen Ruppel Shell de 2002, The Hungry Gene . [181] [182]
El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros que incluyen Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, [183] The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieta de Gina Kolata . [184] [185] Grasa: Luchar contra la epidemia de obesidad y Repensar la delgadez: La nueva ciencia de la pérdida de peso y los mitos y realidades de la dieta revisan el trabajo en el laboratorio Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que El gen hambriento Llama la atención sobre las aportaciones de Leibel. [ cita necesaria ]
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^ Castracane VD, Henson MC (2006). "El ratón obeso (Ob/Ob) y el descubrimiento de la leptina". En Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptina . Actualizaciones endocrinas. vol. 25, págs. 1 a 9. doi :10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN978-0-387-31415-0.
enlaces externos
Leptina: su cerebro, apetito y obesidad por la Sociedad Británica de Neuroendocrinología
Leptina por la Universidad Estatal de Colorado – última actualización 1998
Leptina en 3Dchem.com, descripción y diagramas de estructura
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41159 (Leptin) en el PDBe-KB .
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con la leptina .
