El deterioro cognitivo posquimioterapia ( PCCI , por sus siglas en inglés) (también conocido en la comunidad científica como " CRCI o deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia " y en términos sencillos como disfunción o deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia , quimiocerebro o quimioniebla ) describe el deterioro cognitivo que puede resultar del tratamiento de quimioterapia . Si bien no hay estadísticas concretas sobre el número de pacientes que experimentan algún nivel de deterioro cognitivo posquimioterapia, el porcentaje estimado es de entre el 13 y el 70 por ciento de los pacientes. [1] El fenómeno salió a la luz por primera vez debido a la gran cantidad de sobrevivientes de cáncer de mama que se quejaron de cambios en la memoria, la fluidez y otras capacidades cognitivas que impedían su capacidad para funcionar como lo habían hecho antes de la quimioterapia. [2]
Aunque las causas y la existencia del deterioro cognitivo posquimioterapia han sido tema de debate, estudios recientes han confirmado que el deterioro cognitivo posquimioterapia es un efecto secundario real y medible de la quimioterapia que aparece en algunos pacientes. [3] Si bien cualquier paciente con cáncer puede experimentar un deterioro cognitivo temporal mientras se somete a quimioterapia, los pacientes con PCCI continúan experimentando estos síntomas mucho después de que se haya completado la quimioterapia. Algunos pacientes pueden experimentar disfunción cognitiva hasta 10 años después de someterse al tratamiento de quimioterapia. [2] El PCCI se observa a menudo en pacientes tratados por cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de próstata y otros cánceres reproductivos, [4] así como otros tipos de cánceres que requieren un tratamiento agresivo con quimioterapia. [5] [6]
La relevancia clínica de la PCCI es significativa, considerando el creciente número de sobrevivientes de cáncer a largo plazo en la población, muchos de los cuales pueden haber sido tratados con dosis agresivas de agentes quimioterapéuticos, o con quimioterapia como adyuvante a otras formas de tratamiento. [7] En algunos pacientes, el miedo a la PCCI puede afectar las decisiones de tratamiento. La magnitud de los cambios cognitivos relacionados con la quimioterapia y su impacto en las actividades de la vida diaria son inciertos. [8]
Los sistemas del cuerpo más afectados por los medicamentos de quimioterapia incluyen la memoria visual y semántica , la atención y la coordinación motora y el funcionamiento ejecutivo. [9] [10] Estos efectos pueden perjudicar la capacidad de un paciente de quimioterapia para comprender y tomar decisiones con respecto al tratamiento, desempeñarse en la escuela o el empleo y pueden reducir la calidad de vida . [10] Los sobrevivientes a menudo informan dificultad para realizar varias tareas a la vez, comprender lo que acaban de leer, seguir el hilo de una conversación y recuperar palabras. [11]
Las supervivientes de cáncer de mama que recibieron tratamiento con quimioterapia pueden tener más dificultades para realizar tareas que las supervivientes cuyo tratamiento fue quirúrgico. Un estudio demostró que, un año después del tratamiento, los cerebros de las supervivientes de cáncer tratadas con quimioterapia (después de la cirugía) se habían encogido físicamente, mientras que los de las personas tratadas sólo quirúrgicamente no lo habían hecho. [12]
El deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia es una sorpresa para muchos sobrevivientes de cáncer. A menudo, los sobrevivientes piensan que sus vidas volverán a la normalidad cuando el cáncer haya desaparecido, pero descubren que los efectos persistentes del deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia impiden sus esfuerzos. Trabajar, comunicarse con los seres queridos, realizar las tareas cotidianas, todo puede ser un gran desafío para un cerebro dañado. Debido a estos desafíos, los pacientes han informado que la dificultad para concentrarse es un factor estresante tan importante como lidiar con pensamientos de mortalidad. [13] Aunque el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia parece ser temporal, puede durar bastante tiempo, y en algunos casos dura 10 años o más. [14]
Los detalles de las causas y los límites de la PCCI no se conocen bien. [7] Se han propuesto dos teorías principales: [4] el efecto directo de los medicamentos de quimioterapia en el cerebro y el papel de las hormonas en la salud del sistema nervioso.
La PCCI es compleja y otros factores además de los agentes quimioterapéuticos pueden afectar el funcionamiento cognitivo. La menopausia , el impacto biológico de un procedimiento quirúrgico con anestesia , los medicamentos recetados además de la quimioterapia, la predisposición genética , la terapia hormonal , los estados emocionales (incluida la ansiedad , la depresión y la fatiga ), las condiciones comórbidas y el síndrome paraneoplásico pueden coexistir y actuar como factores de confusión en el estudio o la experiencia de la PCCI. [8] Los medicamentos de quimioterapia talidomida , las epotilonas como la ixabepilona , los alcaloides de la vinca vincristina y vinblastina , los taxanos paclitaxel y docetaxel , los inhibidores del proteasoma como el bortezomib y los medicamentos basados en platino cisplatino , oxaliplatino y carboplatino a menudo causan neuropatía periférica inducida por quimioterapia , un entumecimiento y hormigueo progresivo y duradero, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y a veces afecta los brazos y las piernas. [15] [16] [17] En la mayoría de los casos no se conoce ninguna forma de reducir los efectos de los agentes quimioterapéuticos relacionados con los taxanos , la talidomida y los compuestos basados en platino ( el oxaliplatino es una notable excepción a la última categoría, aunque causa PCCI sus efectos pueden ser amortiguados por la infusión de calcio y se cree que relacionados con la PCCI incluyen la capacidad de los nervios para repararse a sí mismos, la capacidad de las células para excretar compuestos, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica , el daño causado al ADN incluyendo el acortamiento de los telómeros y el estrés oxidativo celular . [18]
La importancia de las hormonas, en particular el estrógeno, en la función cognitiva se ve subrayada por la presencia de deterioro cognitivo en pacientes con cáncer de mama antes de comenzar la quimioterapia, la similitud de los deterioros cognitivos con varios síntomas menopáusicos, la mayor tasa de PCCI en mujeres premenopáusicas y el hecho de que los síntomas con frecuencia se pueden revertir tomando estrógeno. [4]
Otras teorías sugieren lesión vascular , inflamación , autoinmunidad , anemia y la presencia de la versión épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E. [ 10]
Se ha informado que cincuenta y seis de los 132 agentes de quimioterapia aprobados por la FDA inducen estrés oxidativo. [19]
El fármaco doxorrubicina (adriamicina) se ha investigado como agente causante de PCCI debido a su producción de especies reactivas de oxígeno . [20] Se ha investigado en un modelo animal con ratones . [20] [21]
Los ratones fueron tratados con el agente quimioterapéutico mitomicina C. [ 22] En la corteza prefrontal , este tratamiento resultó en un aumento del daño oxidativo del ADN 8-oxodG , una disminución de la enzima OGG1 que normalmente repara dicho daño y un aumento de las alteraciones epigenéticas . Estas alteraciones, a nivel del ADN, pueden explicar, al menos en parte, los deterioros de la función cognitiva después de la quimioterapia. [23]
Las investigaciones han revelado que las células progenitoras neuronales son particularmente vulnerables a los efectos citotóxicos de los agentes de quimioterapia. Se ha demostrado que el 5-fluorouracilo reduce la viabilidad de las células progenitoras neuronales en un 55-70% en concentraciones de 1 μM, mientras que las líneas de células cancerosas expuestas a 1 μM de 5-fluorouracilo no se vieron afectadas. [24] Otros agentes de quimioterapia como BCNU, cisplatino y citarabina también mostraron toxicidad para las células progenitoras in vivo e in vitro . [25] Esto es preocupante porque las células progenitoras neuronales son la principal población de células en división en el cerebro, dando lugar a las neuronas y la glía.
Debido al papel fundamental que desempeña el hipocampo en la memoria, ha sido el foco de varios estudios relacionados con el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia. El hipocampo es una de las pocas áreas del cerebro que exhibe neurogénesis . Estas nuevas neuronas creadas por el hipocampo son importantes para la memoria y el aprendizaje y requieren un factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) para formarse. Se ha demostrado que el 5-fluorouracilo, un agente de quimioterapia de uso común, reduce significativamente los niveles de BDNF en el hipocampo de la rata. [26] El metotrexato , un agente ampliamente utilizado en el tratamiento de quimioterapia del cáncer de mama, también ha mostrado una disminución dependiente de la dosis de larga duración en la proliferación de células del hipocampo en la rata después de una única inyección intravenosa del fármaco. [27] Esta evidencia sugiere que la toxicidad del agente de quimioterapia para las células del hipocampo puede ser parcialmente responsable de los deterioros de la memoria experimentados por algunos pacientes.
Entre los síntomas observados en pacientes post-quimioterapia se encuentran déficits en las funciones visoespaciales, visomotoras y de memoria visual. [28] Hay evidencia de que esto puede deberse a daño al sistema visual más que a déficits cognitivos. En un estudio, el 5-flouracilo causó toxicidad ocular en el 25-38% de los pacientes tratados con el fármaco. [29] El metotrexato también causó toxicidad ocular en el 25% de los pacientes dentro de los 2-7 días posteriores al régimen de quimioterapia inicial con el fármaco. [30] Esta evidencia sugiere que algunos de los déficits cognitivos basados en la visión experimentados por los sobrevivientes de cáncer pueden deberse a daño a nivel ocular más que al procesamiento cognitivo, pero lo más probable es que se deba a un efecto sinérgico en ambos sistemas.
Las opciones de tratamiento hipotéticas incluyen el uso de antioxidantes , terapia cognitivo conductual , eritropoyetina y fármacos estimulantes como el metilfenidato , aunque como el mecanismo de la PCCI no se entiende bien, las posibles opciones de tratamiento son igualmente teóricas. [10] Los pacientes que participan en la terapia cognitivo conductual para tratar la CRCI informan rutinariamente una mejora de los síntomas, y los estudios han demostrado una mejora autoinformada de la depresión, la ansiedad, la fatiga y las quejas cognitivas. [31] [1] Una forma específica de TCC que ha demostrado tener una mejora exitosa del deterioro cognitivo es el Entrenamiento de Adaptación de la Memoria y la Atención, que se centra principalmente en la memoria de trabajo y ha informado de una alta satisfacción por parte de los pacientes y un aumento en la calidad de vida. [9] Aunque estas formas físicas y mentales de gestión de los síntomas de la PCCI muestran mejoras subjetivas, tienen menos respaldo en lo que respecta a la evaluación objetiva y aún requieren más pruebas.
El modafinilo , aprobado para la narcolepsia , se ha utilizado fuera de indicación en ensayos con personas con síntomas de PCCI. El modafinilo es un agente que promueve la vigilia y puede mejorar el estado de alerta y la concentración, y los estudios han demostrado que es eficaz al menos entre las mujeres tratadas por cáncer de mama. [32] [33] [1]
Si bien la suplementación con hormona estrógeno puede revertir los síntomas de PCCI en mujeres tratadas por cáncer de mama, [4] esto conlleva riesgos para la salud, incluida la posible promoción de la proliferación de células de cáncer de mama que responden al estrógeno.
Existen otras formas propuestas de controlar los síntomas de la PCCI, una de ellas es la actividad física. Los estudios han demostrado que, en comparación con los grupos de control, las pacientes con cáncer de mama con un diagnóstico en los últimos dos años, que formaban parte del grupo de prueba de ejercicio, experimentaron una mejor velocidad de procesamiento y una reducción de los síntomas cognitivos. [31] Además, se ha observado que el yoga y la meditación mejoran la flexibilidad cognitiva y la atención, así como también reducen algunos de los otros factores estresantes psicológicos que contribuyen a las quejas cognitivas, como la ansiedad y la depresión. [31] [34] [9]
Al medir el deterioro cognitivo relacionado con el cáncer, existen medidas tanto objetivas como subjetivas. Las medidas objetivas del CRCI incluyen pruebas neuropsicológicas de la función cognitiva, mientras que las pruebas subjetivas incluyen datos autoinformados, como encuestas y entrevistas. [13] Una controversia en el PCCI que presenta problemas para los investigadores es la diferencia significativa entre el deterioro cognitivo evaluado objetivamente y los niveles de deterioro cognitivo autoinformado en los pacientes. Los datos muestran que tan solo el 12% de los sobrevivientes del cáncer pueden experimentar objetivamente un deterioro cognitivo leve, mientras que el 80% de la misma población informó de deterioros subjetivamente. [35] Una explicación de las diferencias entre las medidas objetivas y subjetivas puede deberse a factores de confusión que influyen en las quejas y las dificultades cognitivas en los informes subjetivos, como la angustia emocional, la ansiedad, la depresión y la fatiga. [13] Estas grandes discrepancias causan confusión en cuanto a qué tan común es el PCCI y qué funciones cognitivas están realmente deterioradas, lo que puede tener impactos perjudiciales en el futuro de la investigación para los tratamientos y la implementación de intervenciones. [35] Independientemente de la falta de correlación entre las medidas objetivas y subjetivas, existen relaciones estadísticamente significativas entre las medidas subjetivas de deterioro cognitivo y la función ejecutiva, la atención, la velocidad de procesamiento, el rendimiento visoespacial, la inhibición de la respuesta, la flexibilidad cognitiva y el rendimiento cognitivo total. [13] Tanto las medidas objetivas como las subjetivas de deterioro cognitivo ayudan a evaluar la calidad de vida y las preocupaciones diarias de los pacientes con cáncer y, por lo tanto, es importante tenerlas en cuenta en el desarrollo de planes de tratamiento y evaluaciones psicológicas. [13] [35]
Si bien es frustrante, el resultado final es muy bueno: los síntomas suelen desaparecer en unos cuatro años, por ejemplo, en los pacientes con cáncer de mama. [4]
La PCCI afecta a un subconjunto de sobrevivientes de cáncer , [8] aunque la epidemiología y prevalencia generales no se conocen bien y pueden depender de muchos factores. [18] Como se mencionó anteriormente, la PCCI afecta entre el 13 y el 70% de la población general de pacientes con cáncer. [1]
Afecta generalmente a entre el 10 y el 40 % de los pacientes con cáncer de mama, con tasas más altas entre las mujeres premenopáusicas y los pacientes que reciben quimioterapia en dosis altas. [4] Además, hay muchas quejas de deterioro cognitivo en pacientes con glioblastoma; entre el 60 y el 85 % de los pacientes informan deterioro cognitivo relacionado con el cáncer después de la cirugía y el tratamiento complementario. [36]
La investigación sobre la PCCI es limitada y los estudios sobre el tema a menudo han tenido resultados contradictorios, en parte debido a los diferentes medios de evaluar y definir el fenómeno, lo que dificulta la comparación y la síntesis. [8] La mayoría de los estudios han involucrado muestras pequeñas, lo que dificulta la generalización. Se ha prestado atención a la PCCI en pacientes con cáncer más jóvenes. Esto dificulta sacar conclusiones sobre la PCCI en los ancianos . [8]
Varios estudios recientes han hecho avanzar este campo utilizando técnicas de neuroimagen . En 2005, el Dr. Masatoshi Inagaki utilizó imágenes por resonancia magnética (IRM) para medir las diferencias en el volumen cerebral entre pacientes con cáncer de mama expuestas a quimioterapia y sujetos no expuestos. Se realizó la prueba a los sujetos en dos períodos: un año después de la cirugía y nuevamente a los tres años después de la cirugía. Los resultados del estudio del primer año encontraron volúmenes más pequeños de materia gris y blanca en pacientes expuestas a quimioterapia. Sin embargo, en el estudio de tres años, se observó que ambos grupos de supervivientes de cáncer de mama tenían volúmenes similares de materia gris y blanca. La estructura cerebral alterada en pacientes de quimioterapia proporciona una explicación para el deterioro cognitivo. [12]
Otro estudio de 2007 investigó las diferencias en la estructura cerebral entre dos mujeres adultas gemelas monocigóticas. Una se sometió a un tratamiento de quimioterapia para el cáncer de mama, mientras que la otra no tenía cáncer y no fue tratada con quimioterapia. Se tomaron imágenes por resonancia magnética del cerebro de ambas gemelas mientras participaban en una tarea de memoria de trabajo. Los resultados encontraron que la gemela A (expuesta a la quimioterapia) experimentó una extensión espacial más amplia de activación en su cerebro que la gemela B (no expuesta a la quimioterapia). La gemela A también informó una mayor dificultad que la gemela B para completar la actividad de memoria. Los autores de este estudio declaran que, comúnmente, los pacientes de quimioterapia informan de quejas cognitivas, aunque se desempeñan dentro de los límites normales en tareas neuropsicológicas. Las imágenes por resonancia magnética pueden proporcionar evidencia de esta ocurrencia. Los pacientes de quimioterapia pueden requerir un mayor volumen de circuitos neuronales para completar tareas neuropsicológicas en comparación con otros. [37]
La tomografía por emisión de positrones (PET) también se utiliza para estudiar el deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia. En un estudio de 2007, se realizaron exploraciones a pacientes expuestos a quimioterapia adyuvante. Se encontró un flujo sanguíneo significativamente alterado en el cerebro, más notablemente en la corteza frontal y el cerebelo. La diferencia más significativa en el flujo sanguíneo se encontró en el giro frontal inferior. Los autores informan que el metabolismo en reposo en esta área está asociado con el desempeño en tareas de memoria a corto plazo. [14]
Aunque los estudios posteriores al tratamiento sugieren efectos secundarios negativos significativos de la quimioterapia sobre la cognición, otros estudios han indicado que puede haber factores de vulnerabilidad de base que podrían contribuir al desarrollo del deterioro cognitivo. Dichos factores pueden incluir el estado menopáusico, la cirugía/anestesia, el estrés, la genética y la fatiga, entre otras variables de confusión sospechosas. [38] [39] [40] [41] [42]
Los síntomas de PCCI fueron reconocidos por investigadores en la década de 1980, quienes generalmente lo describieron como un deterioro cognitivo leve posterior a un tratamiento exitoso del cáncer. [4] Algunos autores dicen que se identificó principalmente en grupos de apoyo y supervivientes de cáncer de mama como un problema que afectaba a un subconjunto de personas tratadas con quimioterapia , quienes lo atribuyeron a los efectos de la medicación tomada para tratar sus cánceres. [8]
El término quimiocerebro aparece en publicaciones al menos desde 1997.