El celecoxib fue patentado en 1993 y entró en uso médico en 1999. [12] Está disponible como medicamento genérico . [13] En 2022, fue el 93.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 7 millones de recetas. [14] [15]
Para el dolor posoperatorio, es más o menos igual al ibuprofeno . [16] Para el alivio del dolor, es similar al paracetamol (acetaminofén) a 3990 mg por día, [17] que es el tratamiento de primera línea para la osteoartritis. [18] [19]
La evidencia de los efectos no es clara ya que varios estudios realizados por el fabricante no han sido publicados para un análisis independiente. [20]
Poliposis adenomatosa familiar
Se ha utilizado para reducir los pólipos de colon y recto en personas con poliposis adenomatosa familiar, pero no se sabe si disminuye las tasas de cáncer , [7] por lo que no es una buena opción por este motivo. [7]
Efectos adversos
Eventos cardiovasculares: Los AINE se asocian con un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares adversos graves (y potencialmente fatales), incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El riesgo puede aumentar con la duración del uso o factores de riesgo cardiovascular o enfermedad preexistentes. Se deben evaluar los perfiles de riesgo cardiovascular individuales antes de prescribir. Puede ocurrir hipertensión de nueva aparición o exacerbación de la hipertensión (los AINE pueden afectar la respuesta a las tiazidas o diuréticos de asa), y pueden contribuir a eventos cardiovasculares; controle la presión arterial y use con precaución en pacientes con hipertensión. Puede causar retención de sodio y líquidos, use con precaución en pacientes con edema o insuficiencia cardíaca. No se ha evaluado el riesgo cardiovascular a largo plazo en niños. Use la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible, de acuerdo con los objetivos individuales del paciente, para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares; se deben considerar terapias alternativas para pacientes con alto riesgo. [21] El aumento del riesgo es de aproximadamente el 37%. [8]
Eventos gastrointestinales: Los AINE pueden aumentar el riesgo de úlceras, sangrado y perforación gastrointestinal (GI) graves (pueden ser fatales). Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia y sin advertencia. Tenga precaución en caso de antecedentes de enfermedad GI (hemorragia o úlceras), terapia concurrente con aspirina, anticoagulantes y/o corticosteroides, tabaquismo, consumo de alcohol , pacientes ancianos o debilitados. Use la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible, de acuerdo con los objetivos individuales del paciente, para reducir el riesgo de eventos adversos GI; se deben considerar terapias alternativas para pacientes con alto riesgo. Cuando se usa concomitantemente con ≤325 mg de aspirina, ocurre un aumento sustancial en el riesgo de complicaciones gastrointestinales (p. ej., úlcera); se recomienda terapia gastroprotectora concomitante (p. ej., inhibidores de la bomba de protones). [5] El aumento del riesgo es de aproximadamente el 81%. [8]
Efectos hematológicos: Puede producirse anemia; controlar la hemoglobina o el hematocrito en personas que reciben tratamiento a largo plazo. El celecoxib no suele afectar el tiempo de protrombina , el tiempo de tromboplastina parcial ni el recuento de plaquetas ; no inhibe la agregación plaquetaria en las dosis aprobadas.
Las personas con antecedentes de enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal requieren precauciones especiales. En personas tratadas con AINE, pueden producirse alteraciones hepáticas moderadas o graves o toxicidad gastrointestinal con o sin síntomas de advertencia.
Celecoxib contiene una fracción de sulfonamida y puede causar reacciones alérgicas en personas alérgicas a otros fármacos que contienen sulfonamidas. Esto se suma a la contraindicación en personas con alergias graves a otros AINE. Sin embargo, tiene una probabilidad baja (según se informa, del 4 %) de inducir reacciones cutáneas entre personas que tienen antecedentes de tales reacciones a la aspirina o AINE no selectivos. Los AINE pueden causar eventos adversos cutáneos graves, incluida la dermatitis exfoliativa , el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica ; los eventos pueden ocurrir sin previo aviso y en pacientes sin alergia previa conocida a las sulfamidas. Se debe suspender el uso ante el primer signo de erupción (o cualquier otra hipersensibilidad).
Ataque cardíaco y accidente cerebrovascular
Un metaanálisis de 2013 de cientos de ensayos clínicos encontró que los coxibs (la clase de medicamentos que incluye celecoxib) aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares importantes en aproximadamente un 37% con respecto al placebo. [8] En 2016, un ensayo aleatorizado proporcionó evidencia sólida de que el tratamiento con celecoxib no tiene más probabilidades de resultar en malos resultados cardiovasculares que el tratamiento con naproxeno o ibuprofeno. [24] Como resultado, en 2018 un panel asesor de la FDA concluyó que el celecoxib no presenta un mayor riesgo de causar ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares que los AINE de uso común, ibuprofeno o naproxeno, y recomendó que la FDA considere cambiar su asesoramiento a los médicos con respecto a la seguridad del celecoxib. [11]
El inhibidor de la COX-2 rofecoxib (Vioxx) fue retirado del mercado en 2004 debido a su riesgo. Como todos los AINE en el mercado estadounidense, el celecoxib lleva una "advertencia de recuadro negro" exigida por la FDA por el riesgo cardiovascular y gastrointestinal. En febrero de 2007, la Asociación Estadounidense del Corazón advirtió que con respecto a "pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o con alto riesgo de padecerla... el uso de inhibidores de la COX-2 para aliviar el dolor debería limitarse a pacientes para quienes no existen alternativas adecuadas, y en ese caso, sólo en la dosis más baja y durante el menor tiempo necesario". [9]
En 2005, un estudio publicado en Annals of Internal Medicine encontró que los efectos cardiovasculares de los inhibidores de la COX-2 difieren, dependiendo del fármaco. [25] Otros inhibidores selectivos de la COX-2, como el rofecoxib, tienen tasas de infarto de miocardio significativamente más altas que el celecoxib. [26] En abril de 2005, después de una revisión exhaustiva de los datos, la FDA concluyó que era probable "que exista un 'efecto de clase' para el aumento del riesgo cardiovascular para todos los AINE". [27] En un metaanálisis de 2006 de estudios de control aleatorizados, se examinaron los eventos cerebrovasculares asociados con los inhibidores de la COX-2, pero no se encontraron riesgos significativos en comparación con los AINE no selectivos o placebos. [28]
Interacciones farmacológicas
El celecoxib se metaboliza predominantemente por el citocromo P450 2C9. Se debe tener precaución con el uso concomitante de inhibidores del 2C9, como el fluconazol , que pueden elevar en gran medida los niveles séricos de celecoxib. [5] Si se usa concomitantemente con litio, el celecoxib aumenta los niveles plasmáticos de litio. [5] Si se usa concomitantemente con warfarina, el celecoxib puede resultar en un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. [5] El riesgo de sangrado y úlceras gástricas también aumenta aún más cuando se usan inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en combinación con celecoxib. [29] El fármaco puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , como lisinopril , y diuréticos , como hidroclorotiazida . [5]
Mecanismo de acción
Antiinflamatorio
El celecoxib, un inhibidor reversible altamente selectivo de la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa , inhibe la transformación del ácido araquidónico en precursores de prostaglandinas. Por lo tanto, tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. [5] Los AINE no selectivos (como la aspirina, el naproxeno y el ibuprofeno) inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. La inhibición de la COX-1 (que el celecoxib no inhibe en concentraciones terapéuticas) inhibe la producción de prostaglandinas y la producción de tromboxano A2, un activador plaquetario. [5] La COX-1 se define tradicionalmente como una enzima "de mantenimiento" expresada constitutivamente y desempeña un papel en la protección de la mucosa gastrointestinal, la hemodinámica renal y la trombogénesis plaquetaria. [30] [31] La COX-2, por el contrario, se expresa ampliamente en células implicadas en la inflamación y es regulada positivamente por lipopolisacáridos bacterianos, citocinas, factores de crecimiento y promotores tumorales. [30] [32] El celecoxib es aproximadamente 10-20 veces más selectivo para la inhibición de la COX-2 que la COX-1. [31] [33] Se une con su cadena lateral de sulfonamida polar a una región de bolsillo lateral hidrófila cerca del sitio de unión activo de la COX-2. [34] En teoría, esta selectividad permite que el celecoxib y otros inhibidores de la COX-2 reduzcan la inflamación (y el dolor) al tiempo que minimizan las reacciones adversas gastrointestinales a los medicamentos (por ejemplo, úlceras de estómago ) que son comunes con los AINE no selectivos. [35]
Anti-cáncer
Para su uso en la reducción de pólipos de colon, celecoxib afecta genes y vías involucradas en la inflamación y transformación maligna en tumores, pero no en tejidos normales. [36]
El celecoxib se une a la cadherina-11 (lo que puede explicar la reducción en la progresión del cáncer). [ cita requerida ]
Relación estructura-actividad
El grupo de investigación de Searle descubrió que los dos anillos aromáticos sustituidos apropiadamente deben residir en posiciones adyacentes alrededor del anillo central para una inhibición adecuada de la COX-2. Se pueden realizar varias modificaciones a la fracción 1,5-diarilpirazol para deducir la relación estructura-actividad del celecoxib. [37] Se descubrió que un para-sulfamoilfenilo en la posición 1 del pirazol tenía una mayor potencia para la inhibición selectiva de la COX-2 que un para-metoxifenilo (ver las estructuras 1 y 2, a continuación). Además, se sabe que un 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-sulfamoilfenilo es necesario para la inhibición de la COX-2. Por ejemplo, reemplazar cualquiera de estas entidades con un sustituyente –SO 2 NHCH 3 disminuye la actividad inhibidora de la COX-2 como se observa con una concentración inhibidora muy alta -50 (ver las estructuras 3 – 5). En la posición 3 del pirazol, un trifluorometilo o difluorometilo proporciona una selectividad y potencia superiores en comparación con una sustitución de fluorometilo o metilo (ver estructuras 6 a 9). [37]
El celecoxib es el compuesto 22; el 4-sulfamoilfenilo en el sustituyente 1-pirazol es necesario para la inhibición de la COX-2 y el 4-metilo en el sistema 5-pirazol tiene un impedimento estérico bajo para maximizar la potencia, mientras que el grupo 3-trifluorometilo proporciona una selectividad y potencia superiores. [37] Para explicar la selectividad del celecoxib, es necesario analizar la diferencia de energía libre de unión entre la molécula del fármaco y la COX-1 en comparación con las enzimas COX-2. Las modificaciones estructurales resaltan la importancia de la unión al residuo 523 en el bolsillo de unión lateral de la enzima ciclooxigenasa, que es una isoleucina en la COX-1 y una valina en la COX-2. [38] Esta mutación parece contribuir a la selectividad de la COX-2 al crear un impedimento estérico entre el oxígeno de la sulfonamida y el grupo metilo de Ile523 que desestabiliza eficazmente el complejo celecoxib-COX-1. [38]
Historia
Inicialmente fue comercializado por Pfizer para la artritis. Celecoxib y otros inhibidores selectivos de la COX-2, valdecoxib , parecoxib y mavacoxib , fueron descubiertos por un equipo de la división Searle de Monsanto dirigido por John Talley . [39] [40]
Dos demandas surgieron por el descubrimiento del celecoxib. Daniel L. Simmons de la Universidad Brigham Young (BYU) descubrió la enzima COX-2 en 1988, [41] y en 1991, BYU entró en una colaboración con Monsanto para desarrollar medicamentos para inhibirla. La división farmacéutica de Monsanto fue adquirida más tarde por Pfizer , y en 2006, BYU demandó a Pfizer por incumplimiento de contrato, alegando que Pfizer no pagó correctamente las regalías contractuales a BYU. [42] Se llegó a un acuerdo en abril de 2012, en el que Pfizer acordó pagar $ 450 millones. [43] [44] Otros descubrimientos importantes en COX-2 se hicieron en la Universidad de Rochester , que patentó los descubrimientos. [45] Cuando se expidió la patente, la universidad demandó a Searle (posteriormente Pfizer) en un caso llamado University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). El tribunal falló a favor de Searle en 2004, sosteniendo en esencia que la universidad había reclamado un método que requería, pero no proporcionó una descripción escrita, de un compuesto que pudiera inhibir la COX-2 y, por lo tanto, la patente era inválida. [46] [47]
Según la Academia Nacional de Ciencias , Philip Needleman , quien fue vicepresidente de Monsanto en 1989 y presidente de Searle en 1993 [48] supervisó la investigación sobre COX-2 que condujo al desarrollo del fármaco antiinflamatorio celecoxib (Celebrex). [48] Se convirtió en vicepresidente ejecutivo sénior y científico jefe de Pharmacia de 2000 a 2003. [48] Celecoxib fue descubierto y [49] desarrollado por GD Searle & Company y fue aprobado por la FDA el 31 de diciembre de 1998. [50] Fue co-promocionado por Monsanto Company (empresa matriz de Searle) y Pfizer bajo la marca Celebrex. Monsanto se fusionó con Pharmacia , de la cual la División de Investigación Médica fue adquirida por Pfizer, dando a Pfizer la propiedad de Celebrex. El fármaco estuvo en el centro de una importante disputa de patentes que se resolvió a favor de Searle (posteriormente Pfizer) en 2004. [46] [47] En University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004), la Universidad de Rochester afirmó que la patente de los Estados Unidos n.º 6.048.850 (que reivindicaba un método para inhibir la COX-2 en humanos utilizando un compuesto, sin revelar realmente cuál podría ser ese compuesto) cubría fármacos como el celecoxib. El tribunal falló a favor de Searle, sosteniendo en esencia que la universidad había reivindicado un método que requería, pero no proporcionaba una descripción escrita de, un compuesto que pudiera inhibir la COX-2 y, por lo tanto, la patente no era válida.
Tras la retirada del rofecoxib del mercado en septiembre de 2004, las ventas de celecoxib aumentaron considerablemente. Sin embargo, los resultados del ensayo de APC en diciembre de ese año suscitaron inquietudes sobre la posibilidad de que Celebrex entrañara riesgos similares a los del rofecoxib, y Pfizer anunció poco después una moratoria sobre la publicidad directa de Celebrex al consumidor. Las ventas alcanzaron los 2.000 millones de dólares en 2006. [9] Antes de su disponibilidad en forma genérica, era uno de los "medicamentos más vendidos" de Pfizer, con ventas por valor de más de 2.500 millones de dólares [en 2012], y se recetó a 2,4 millones" de personas en 2011. [51] En 2012, 33 millones de estadounidenses habían tomado celecoxib. [51]
Pfizer reanudó la publicidad de Celebrex en revistas en 2006, [52] y reanudó la publicidad televisiva en abril de 2007 con un formato poco ortodoxo, 2+Anuncio de 1 ⁄ 2 minuto que analizaba en profundidad los efectos adversos de Celebrex en comparación con otros medicamentos antiinflamatorios. El anuncio recibió críticas del grupo de defensa del consumidor Public Citizen , que calificó las comparaciones del anuncio de engañosas. [53] Pfizer respondió a las preocupaciones de Public Citizen asegurando que estaban publicitando verazmente los riesgos y beneficios de Celebrex, tal como lo establece la FDA. [53]
Sociedad y cultura
Estudios de eficacia inventados
Pfizer y su socio, Pharmacia, presentaron los resultados de su estudio, en el que se afirmaba que Celebrex era "mejor que otros fármacos para proteger el estómago de complicaciones graves". [51] Este se convirtió en el principal argumento de venta de Celebrex. Sin embargo, tras las investigaciones federales se reveló que Pfizer y Pharmacia "solo presentaron los resultados de los primeros seis meses de un estudio de un año de duración, en lugar de todo el estudio". Estos resultados parciales se publicaron después en The Journal of the American Medical Association . [51] En 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) publicó los resultados completos del estudio de Pfizer y Pharmacia, que demostraban que habían ocultado datos cruciales. [51] En 2012, un juez federal hizo públicos "miles de páginas de documentos internos y declaraciones" en un "caso de fraude de valores de larga duración contra Pfizer". [51]
En marzo de 2009, Scott S. Reuben , exjefe de dolor agudo en el Centro Médico Baystate , Springfield, Massachusetts, reveló que los datos de 21 estudios que había escrito sobre la eficacia del fármaco (junto con otros como Vioxx ) habían sido inventados. Los efectos analgésicos de los fármacos habían sido exagerados. Reuben también fue un ex portavoz pagado de Pfizer. Aunque de 2002 a 2007 Pfizer financió gran parte de la investigación del Dr. Reuben y "muchos de sus ensayos encontraron que Celebrex y Lyrica, fármacos de Pfizer, eran eficaces contra el dolor posoperatorio", Pfizer no estaba al tanto de los datos fraudulentos. [54] [ verificación fallida ] Ninguno de los estudios retractados se presentó ni a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. ni a las agencias reguladoras de la Unión Europea antes de la aprobación del fármaco. Aunque Pfizer emitió una declaración pública en la que afirmaba: "Es muy decepcionante conocer las presuntas acciones del Dr. Scott Reuben. Cuando decidimos apoyar la investigación del Dr. Reuben, él trabajaba para un centro médico académico creíble y parecía ser un investigador de buena reputación", [55] [56] los documentos revelados en 2012 revelaron que en febrero de 2000, los empleados de Pharmacia habían ideado una estrategia para presentar los hallazgos. [51]
Nombres de marca
Pfizer comercializa celecoxib bajo la marca Celebrex y está disponible en cápsulas orales que contienen 50, 100, 200 o 400 mg de celecoxib. [5]
Está disponible legalmente en muchas jurisdicciones como genérico bajo varias marcas comerciales. [57] En los EE. UU., celecoxib estaba cubierto por tres patentes, dos de las cuales expiraron el 30 de mayo de 2014, y una de las cuales (US RE44048 [58] ) debía expirar el 2 de diciembre de 2015. El 13 de marzo de 2014, se determinó que esa patente no era válida por doble patentamiento . [59] Tras la expiración de la patente el 30 de mayo de 2014, la FDA aprobó las primeras versiones de celecoxib genérico. [60]
En Estados Unidos, Celebrex es comercializado por Viatris después de que Upjohn se escindiera de Pfizer. [61] [62] [63]
Investigación
Psiquiatría
Basándose en la teoría de que la inflamación desempeña un papel en la patogénesis de los principales trastornos mentales, se ha probado el celecoxib para una serie de trastornos psiquiátricos, entre ellos la depresión mayor , el trastorno bipolar y la esquizofrenia . [64] [65] [66] [67] [68]
Trastorno bipolar
Un metanálisis que consideró ensayos de celecoxib como tratamiento complementario en el trastorno bipolar no fue concluyente debido a la baja calidad de la evidencia. [64]
Poliposis adenomatosa familiar
Se ha utilizado para reducir los pólipos de colon y recto en personas con poliposis adenomatosa familiar, pero no se sabe si disminuye las tasas de cáncer , [7] por lo que no es una buena opción por este motivo. [7]
Prevención del cáncer
Se ha investigado el uso de celecoxib para reducir el riesgo de cáncer colorrectal , pero ni celecoxib ni ningún otro fármaco está indicado para este uso. [69] Los ensayos clínicos a pequeña escala en personas de muy alto riesgo (pertenecientes a familias de FAP ) mostraron que el celecoxib puede prevenir el crecimiento de pólipos. Por lo tanto, se llevaron a cabo ensayos clínicos aleatorizados a gran escala. [70] Los resultados muestran una reducción del 33 al 45% de la recurrencia de pólipos en personas tratadas con celecoxib cada día. Sin embargo, los eventos cardiovasculares graves fueron significativamente más frecuentes en los grupos tratados con celecoxib. La aspirina muestra un efecto protector similar (y posiblemente mayor), [71] [72] [73] ha demostrado efectos cardioprotectores y es significativamente más barata, pero ningún ensayo clínico directo ha comparado los dos fármacos.
Tratamiento del cáncer
A diferencia de la prevención del cáncer, el tratamiento del cáncer se centra en la terapia de tumores que ya se han formado y se han establecido dentro del paciente. Se están realizando muchos estudios para determinar si el celecoxib podría ser útil para esta última afección. [74] Sin embargo, durante los estudios moleculares en el laboratorio, se hizo evidente que el celecoxib podría interactuar con otros componentes intracelulares además de su diana más famosa, la COX-2. El descubrimiento de estas dianas adicionales ha generado mucha controversia, y la suposición inicial de que el celecoxib reduce el crecimiento del tumor principalmente por la inhibición de la COX-2 se volvió polémica. [75]
Sin duda, la inhibición de la COX-2 es fundamental para la función antiinflamatoria y analgésica del celecoxib. Sin embargo, no está claro si la inhibición de la COX-2 también desempeña un papel dominante en los efectos anticancerígenos de este fármaco. Por ejemplo, un estudio reciente con células tumorales malignas mostró que el celecoxib podía inhibir el crecimiento de estas células in vitro , pero la COX-2 no desempeñó ningún papel en este resultado; aún más sorprendente, los efectos anticancerígenos del celecoxib también se obtuvieron con el uso de tipos de células cancerosas que ni siquiera contienen COX-2. [76] Karen Seibert y sus colegas han publicado investigaciones que muestran la actividad antiangiogénica y antitumoral del celecoxib en modelos animales. [77]
Estudios con versiones modificadas químicamente de celecoxib han proporcionado un respaldo adicional a la idea de que otros objetivos además de la COX-2 son importantes para los efectos anticancerígenos del celecoxib. Se generaron varias docenas de análogos de celecoxib con pequeñas alteraciones en sus estructuras químicas . [78] Algunos de estos análogos conservaron la actividad inhibidora de la COX-2, mientras que muchos otros no. Sin embargo, cuando se investigó la capacidad de todos estos compuestos para matar células tumorales en cultivos celulares , la potencia antitumoral no dependió en absoluto de si el compuesto respectivo podía o no inhibir la COX-2, lo que demuestra que la inhibición de la COX-2 no era necesaria para los efectos anticancerígenos. [78] [79] Uno de estos compuestos, el 2,5-dimetil-celecoxib, que carece por completo de la capacidad de inhibir la COX-2, en realidad mostró una actividad anticancerígena más fuerte que el celecoxib. [80]
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Enlaces externos
"Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) selectivos de COX-2 (incluye Bextra, Celebrex y Vioxx) y no selectivos". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 15 de julio de 2005.
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