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Receptor 5-HT7

El receptor 5-HT 7 es miembro de la superfamilia GPCR de receptores de superficie celular y es activado por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). [5] El receptor 5-HT 7 está acoplado a G s (estimula la producción de la molécula de señalización intracelular AMPc ) [6] [7] y se expresa en una variedad de tejidos humanos, particularmente en el cerebro, el tracto gastrointestinal, y en varios vasos sanguíneos. [7] Este receptor ha sido un objetivo de desarrollo de fármacos para el tratamiento de varios trastornos clínicos. [8] El receptor 5-HT 7 está codificado por el gen HTR7 , que en los humanos se transcribe en 3 variantes de empalme diferentes. [9]

Función

Cuando la serotonina activa el receptor 5-HT 7 , se desencadena una cascada de eventos que comienza con la liberación de la proteína G estimulante del complejo GPCR. G s a su vez activa la adenilato ciclasa , lo que aumenta los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc .

El receptor 5-HT 7 desempeña un papel en la relajación del músculo liso dentro de la vasculatura y en el tracto gastrointestinal . [5] Las densidades más altas del receptor 5-HT 7 se encuentran en el tálamo y el hipotálamo , y también está presente en densidades más altas en el hipocampo y la corteza . El receptor 5-HT 7 participa en la termorregulación , el ritmo circadiano , el aprendizaje y la memoria y el sueño . Los receptores periféricos 5-HT 7 se localizan en los nervios entéricos; Se observaron niveles elevados de fibras nerviosas mucosas que expresan el receptor 5-HT 7 en el colon de pacientes con síndrome del intestino irritable . Se demostró un papel esencial del receptor 5-HT 7 en la hiperalgesia intestinal en modelos de ratón con hipersensibilidad visceral , de los cuales un nuevo antagonista del receptor 5-HT 7 administrado por vía peroral redujo los niveles de dolor intestinal. [10] También se especula que este receptor puede estar involucrado en la regulación del estado de ánimo , lo que sugiere que puede ser un objetivo útil en el tratamiento de la depresión . [11] [12]

Variantes

Se han identificado tres variantes de empalme en humanos (denominadas h5-HT 7(a) , h5-HT 7(b) y h5-HT 7(d) ), que codifican receptores que difieren en sus terminales carboxi . [9] El h5-HT 7(a) es el receptor de longitud completa (445 aminoácidos), [7] mientras que el h5-HT 7(b) está truncado en el aminoácido 432 debido al sitio donante de empalme alternativo. El h5-HT 7(d) es una isoforma distinta del receptor: la retención de un casete de exón en la región que codifica el terminal carboxilo da como resultado un receptor de 479 aminoácidos con un extremo c marcadamente diferente del h5-HT 7( a) . Una variante de empalme de 5-HT 7(c) es detectable en tejido de rata pero no se expresa en humanos. Por el contrario, las ratas no expresan una variante de empalme homóloga a h5-HT 7(d) , ya que el gen 5-HT 7 de rata carece del exón necesario para codificar esta isoforma. [9] Las afinidades de unión al fármaco son similares en las tres variantes de empalme humanas; [13] sin embargo, la eficacia de los agonistas inversos parece diferir entre las variantes de empalme. [14]

Descubrimiento

En 1983, se encontró por primera vez evidencia de un receptor similar al 5-HT 1 . [15] Diez años más tarde, se clonó y caracterizó el receptor 5-HT 7 . [7] Desde entonces ha quedado claro que el receptor descrito en 1983 es ​​el 5-HT 7 . [dieciséis]

Ligandos

Se conocen numerosos ligandos ortostéricos de afinidad moderada a alta. Los ligandos sesgados por señalización se descubrieron y desarrollaron en 2018. [17]

Agonistas

Los agonistas imitan los efectos del ligando endógeno, que es la serotonina en el receptor 5-HT 7 ( ↑cAMP).

Antagonistas

Los antagonistas neutros (también conocidos como antagonistas silenciosos) se unen al receptor y no tienen actividad intrínseca, pero bloquean la actividad de los agonistas o agonistas inversos. Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor, produciendo efectos funcionales opuestos a los de los agonistas (en el receptor 5-HT 7 : ↓cAMP). [29] [30] Los antagonistas neutros y los agonistas inversos normalmente se denominan colectivamente "antagonistas" y, en el caso del receptor 5-HT 7 , la diferenciación entre antagonistas neutros y agonistas inversos es problemática debido a los diferentes niveles de eficacia del agonista inverso. entre variantes de empalme del receptor. Por ejemplo, se informa que la mesulergina y la metergolina son antagonistas neutros en las isoformas de los receptores h5-HT 7(a) y h5-HT 7(d) , pero estos fármacos muestran marcados efectos agonistas inversos en la variante de empalme h5-HT 7(b). . [14]

Antagonistas inactivadores

Los antagonistas inactivantes son antagonistas no competitivos que hacen que el receptor sea persistentemente insensible al agonista, lo que se asemeja a la desensibilización del receptor. Sin embargo, la inactivación del receptor 5-HT 7 no surge de los mecanismos descritos clásicamente de desensibilización del receptor mediante la fosforilación del receptor, el reclutamiento de beta-arrestina y la internalización del receptor. [40] Es probable que todos los antagonistas inactivadores interactúen con el receptor 5-HT 7 de manera irreversible/pseudo-irreversible, como es el caso de la [ 3H ]risperidona. [41] [42]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000148680 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000024798 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (febrero de 2000). "Receptores 5-HT7: conocimientos actuales y perspectivas de futuro". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 21 (2): 70–7. doi :10.1016/S0165-6147(99)01432-7. PMID  10664612.
  6. ^ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (septiembre de 1993). "Clonación molecular, caracterización y localización de un receptor de serotonina de alta afinidad (5-HT7) que activa la formación de AMPc". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (18): 8547–51. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.8547R. doi : 10.1073/pnas.90.18.8547 . PMC 47394 . PMID  8397408. 
  7. ^ abcd Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (noviembre de 1993). "Clonación de un nuevo receptor de serotonina humano (5-HT7) vinculado positivamente a la adenilato ciclasa". La Revista de Química Biológica . 268 (31): 23422–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49479-9 . PMID  8226867.
  8. ^ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (diciembre de 2007). "Antagonistas del receptor 5-HT7 como una nueva clase de antidepresivos". Noticias y perspectivas sobre drogas . 20 (10): 613–8. doi :10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. PMID  18301795.
  9. ^ abc Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (abril de 1997). "Cuatro isoformas del receptor de 5-hidroxitriptamina7 (5-HT7) en humanos y ratas producidas por empalme alternativo: diferencias de especies debido a una organización intrón-exón alterada". Revista de neuroquímica . 68 (4): 1372–81. doi :10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID  9084407. S2CID  25951920.
  10. ^ ab Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). "El crecimiento de neuritas intestinales dependientes del receptor 5-HT 7 contribuye a la hipersensibilidad visceral en el síndrome del intestino irritable". Investigación de laboratorio . 102 (9): 1023-1037. doi :10.1038/s41374-022-00800-z. PMC 9420680 . PMID  35585132. 
  11. ^ Hedlund PB, Sutcliffe JG (septiembre de 2004). "Avances funcionales, moleculares y farmacológicos en la investigación del receptor 5-HT7". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 25 (9): 481–6. doi :10.1016/j.tips.2004.07.002. PMID  15559250.
  12. ^ Naumenko VS, Popova NK, Lacivita E, Leopoldo M, Ponimaskin EG (julio de 2014). "Interacción entre los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT7 en los trastornos depresivos". Neurociencia y terapéutica del SNC . 20 (7): 582–90. doi :10.1111/cns.12247. PMC 6493079 . PMID  24935787. 
  13. ^ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (junio de 2001). "Las variantes de empalme del receptor 5-HT7 humano clonado: una caracterización comparativa de su farmacología, función y distribución". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 363 (6): 620–32. doi :10.1007/s002100000369. PMID  11414657. S2CID  21899516.
  14. ^ ab Krobert KA, Levy FO (marzo de 2002). "Las variantes de empalme del receptor de serotonina 5-HT7 humano: actividad constitutiva y efectos agonistas inversos". Revista británica de farmacología . 135 (6): 1563–71. doi : 10.1038/sj.bjp.0704588. PMC 1573253 . PMID  11906971. 
  15. ^ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (diciembre de 1983). "Relajación inducida por 5-hidroxitriptamina del músculo liso aislado de mamíferos". Revista europea de farmacología . 96 (1–2): 71–8. doi :10.1016/0014-2999(83)90530-7. PMID  6662198.
  16. ^ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (abril de 2002). "Diversidad molecular, farmacológica y funcional de los receptores 5-HT". Farmacología, Bioquímica y Comportamiento . 71 (4): 533–54. doi :10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID  11888546. S2CID  25543069.
  17. ^ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (agosto de 2018). "Descubrimiento de ligandos sesgados por β-arrestina de 5-HT7R". J. Med. química . 61 (16): 7218–7233. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00642. PMID  30028132. S2CID  51700960.
  18. ^ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (enero de 2004). "8-OH-DPAT como agonista de 5-HT7: cambios de fase del reloj biológico circadiano mediante aumentos en la producción de AMPc". Neurofarmacología . 46 (1): 52–62. doi :10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID  14654097. S2CID  41623573.
  19. ^ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL . Aripiprazol: un nuevo fármaco antipsicótico atípico con una farmacología excepcionalmente sólida. Reseñas de medicamentos para el SNC [Internet]. 2004 [consultado el 4 de agosto de 2013];10(4):317–36. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf
  20. ^ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (agosto de 2011). "Potenciación de la analgesia con morfina mediante activación adyuvante de receptores 5-HT7". Revista de Ciencias Farmacológicas . 116 (4): 388–91. doi : 10.1254/jphs.11039sc . PMID  21778664.
  21. ^ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM ( junio de 2010). "La activación farmacológica de los receptores 5-HT7 reduce la hipersensibilidad mecánica y térmica inducida por lesiones nerviosas". Dolor . 149 (3): 483–94. doi :10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID  20399562. S2CID  16613426.
  22. ^ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (febrero de 2009). "La activación del receptor 5-HT7 inhibe la hipersensibilidad mecánica secundaria a la sensibilización a la capsaicina en ratones". Dolor . 141 (3): 239–47. doi :10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID  19118950. S2CID  27144262.
  23. ^ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (diciembre de 2008). "Actividad serotoninérgica in vitro del cohosh negro e identificación de N (omega) -metilserotonina como posible componente activo". Diario de la química agrícola y alimentaria . 56 (24): 11718–26. doi :10.1021/jf803298z. PMC 3684073 . PMID  19049296. 
  24. ^ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (agosto de 2007). "Estudio de la relación estructura-actividad de N- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) -4-aril-1-piperazinahexanamidas, una clase de agentes receptores 5-HT7. 2". Revista de Química Medicinal . 50 (17): 4214–21. doi :10.1021/jm070487n. PMID  17649988.
  25. ^ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (diciembre de 2004). "Estudio de la relación estructura-afinidad de N- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) -4-aril-1-piperazinaalquilamidas, una nueva clase de agentes receptores de 5-hidroxitriptamina7". Revista de Química Medicinal . 47 (26): 6616–24. doi :10.1021/jm049702f. PMID  15588097.
  26. ^ Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ (mayo de 2017) ). "Agonistas del receptor 5-HT7 de baja basicidad sintetizados mediante el protocolo multicomponente de van Leusen". Informes científicos . 7 (1444): 1444. Código bibliográfico : 2017NatSR...7.1444H. doi :10.1038/s41598-017-00822-4. PMC 5431432 . PMID  28473721. 
  27. ^ Latacz G, Hogendorf AS, Hogendorf A, Lubelska A, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Kieć-Kononowicz K, Handzlik J, Bojarski AJ (septiembre de 2018). "Búsqueda de una alternativa al 5-CT. Evaluación in vitro e in vivo de nuevas herramientas farmacológicas: 3-(1-alquil-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-5-carboxamidas, 5-HT7 de baja basicidad agonistas de los receptores". MedChemCom . 9 (11): 1882–1890. doi :10.1039/c8md00313k. PMC 6256855 . PMID  30568756. 
  28. ^ Hogendorf AS, Hogendorf A, Popiolek-Barczyk K, Ciechanowska A, Mika J, Satała G, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Ponimaskin E, Schade S, Zeug A, Bijata M, Kubicki M, Kurczab R, Lenda T, Staroń J, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bugno R, Duszyńska B, Pilarski B, Bojarski AJ (2019). "Conjugados fluorados de indol-imidazol: agonistas selectivos de baja basicidad del receptor 5-HT7 biodisponibles por vía oral, posibles analgésicos neuropáticos". Revista europea de química medicinal . 170 : 261–275. doi :10.1016/j.ejmech.2019.03.017. PMID  30904783. S2CID  85498356.
  29. ^ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (septiembre de 2007). "Ligandos del receptor 5-HT7: desarrollos recientes y posibles aplicaciones terapéuticas". Mini Reseñas en Química Medicinal . 7 (9): 945–60. doi :10.2174/138955707781662663. PMID  17897083.
  30. ^ Leopoldo M (marzo de 2004). "Receptores de serotonina (7) (5-HT (7) R) y sus ligandos". Química Medicinal Actual . 11 (5): 629–61. doi :10.2174/0929867043455828. PMID  15032609.
  31. ^ Volk B, Barkóczy J, Hegedus E, Udvari S, Gacsályi I, Mezei T, Pallagi K, Kompagne H, Lévay G, Egyed A, Hársing LG, Spedding M, Simig G (abril de 2008). "(Fenilpiperazinil-butil) oxindoles como antagonistas selectivos del receptor 5-HT7". Revista de Química Medicinal . 51 (8): 2522–32. doi :10.1021/jm070279v. PMID  18361484.
  32. ^ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (julio de 2009). "La amisulprida es un potente antagonista de 5-HT7: relevancia para las acciones antidepresivas in vivo". Psicofarmacología . 205 (1): 119–28. doi :10.1007/s00213-009-1521-8. PMC 2821721 . PMID  19337725. 
  33. ^ Ivachtchenko AV, Lavrovsky Y, Okun I (2016). "AVN-101: un fármaco candidato de objetivos múltiples para el tratamiento de trastornos del SNC". J. Enfermedad de Alzheimer . 53 (2): 583–620. doi :10.3233/JAD-151146. PMC 4969713 . PMID  27232215. 
  34. ^ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). "Investigaciones sobre el motivo 1- (2-bifenil) piperazina: identificación de nuevos ligandos potentes y selectivos para el receptor de serotonina7 (5-HT7) con acción agonista o antagonista in vitro o ex vivo". Revista de Química Medicinal . 55 (14): 6375–6380. doi :10.1021/jm3003679. PMID  22738316.
  35. ^ ab Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (octubre de 2006). "El nuevo análisis de los receptores 5-HT7 (a) humanos y de rata constitutivamente activos en células HEK-293F demuestra la falta de propiedades silenciosas de los antagonistas neutros informados". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 374 (1): 31–9. doi :10.1007/s00210-006-0093-y. PMID  16967291. S2CID  25203956.
  36. ^ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (febrero de 1998). "(R) -3,N-dimetil-N-[1-metil-3-(4-metil-piperidin-1-il) propil]bencenosulfonamida: el primer antagonista selectivo del receptor 5-HT7". Revista de Química Medicinal . 41 (5): 655–7. doi :10.1021/jm970519e. PMID  9513592.
  37. ^ ab Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (julio de 2004). "Eficacias agonistas inversas diferenciales de SB-258719, SB-258741 y SB-269970 en los receptores 5-HT7 de serotonina recombinante humana". Revista europea de farmacología . 495 (2–3): 97–102. doi :10.1016/j.ejphar.2004.05.033. PMID  15249157.
  38. ^ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (febrero de 2000). "Un antagonista de 5-HT(7) novedoso, potente y selectivo: (R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)pirrolidina-1-sulfonil)fenol (SB- 269970)". Revista de Química Medicinal . 43 (3): 342–5. doi :10.1021/jm991151j. PMID  10669560.
  39. ^ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (noviembre de 2002). "SB-656104-A: un nuevo antagonista del receptor 5-HT (7) con propiedades in vivo mejoradas". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 12 (22): 3341–4. doi :10.1016/S0960-894X(02)00690-X. PMID  12392747.
  40. ^ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). "Mecanismos moleculares de la señalización del receptor acoplado a proteína G: papel de las arrestinas y quinasas del receptor acoplado a proteína G en la desensibilización y resensibilización del receptor". Receptores y canales . 5 (3–4): 193–9. PMID  9606723.
  41. ^ abcd Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (octubre de 2006). "La risperidona se une irreversiblemente al receptor de serotonina h5-HT7 e inactiva". Farmacología molecular . 70 (4): 1264–70. doi : 10.1124/mol.106.024612. PMID  16870886. S2CID  1678887.
  42. ^ abcd Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (febrero de 2009). "Análisis farmacológico de la novedosa, rápida y potente inactivación del receptor humano de 5-hidroxitriptamina7 por risperidona, 9-OH-risperidona y otros antagonistas inactivadores". Farmacología molecular . 75 (2): 374–80. doi : 10,1124/mol.108.052084. PMC 2671286 . PMID  18996971. 

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .