La fenetilamina [nota 1] ( PEA ) es un compuesto orgánico , alcaloide monoamínico natural y amina traza , que actúa como estimulante del sistema nervioso central en humanos. En el cerebro, la fenetilamina regula la neurotransmisión monoamínica uniéndose al receptor 1 asociado a amina traza (TAAR1) e inhibiendo el transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) en las neuronas monoamínicas . [1] [11] [12] En menor medida, también actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central humano . [13] En los mamíferos, la fenetilamina se produce a partir del aminoácido L-fenilalanina por la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa a través de la descarboxilación enzimática . [14] Además de su presencia en mamíferos, la fenetilamina se encuentra en muchos otros organismos y alimentos, como el chocolate , especialmente después de la fermentación microbiana .
La fenetilamina se vende como un suplemento dietético por sus supuestos beneficios terapéuticos relacionados con el estado de ánimo y la pérdida de peso ; sin embargo, en la fenetilamina ingerida por vía oral , una cantidad significativa se metaboliza en el intestino delgado por la monoaminooxidasa B (MAO-B) y luego por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), que la convierte en ácido fenilacético . [5] Esto significa que para que concentraciones significativas lleguen al cerebro , la dosis debe ser mayor que para otros métodos de administración. [5] [6] [15] Algunos autores postularon su papel en el enamoramiento de las personas sin fundamentarlo con ninguna evidencia directa. [16] [17]
Las fenetilaminas, o más propiamente, fenetilaminas sustituidas , son el grupo de derivados de la fenetilamina que contienen fenetilamina como "columna vertebral"; en otras palabras, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la fenetilamina con sustituyentes . La clase de fenetilaminas sustituidas incluye todas las anfetaminas sustituidas y las metilendioxifenetilaminas sustituidas (MDxx), y contiene muchas drogas que actúan como empatógenos , estimulantes , psicodélicos , anoréxicos , broncodilatadores , descongestionantes y/o antidepresivos , entre otros.
La fenetilamina es producida por una amplia gama de especies en los reinos vegetal y animal, incluidos los humanos; [14] [18] también es producida por ciertos hongos y bacterias (géneros: Lactobacillus , Clostridium , Pseudomonas y la familia Enterobacteriaceae ) y actúa como un potente antimicrobiano contra ciertas cepas patógenas de Escherichia coli (por ejemplo, la cepa O157:H7 ) en concentraciones suficientes. [19]
La fenetilamina es una amina primaria, cuyo grupo amino está unido a un anillo de benceno a través de un grupo de dos carbonos, o etilo . [10] Es un líquido incoloro a temperatura ambiente que tiene un olor a pescado y es soluble en agua, etanol y éter . [10] Su densidad es de 0,964 g/ml y su punto de ebullición es de 195 °C. [10] Al exponerse al aire, se combina con dióxido de carbono para formar una sal de carbonato sólida . [20] La fenetilamina es fuertemente básica , pK b = 4,17 (o pK a = 9,83), medido utilizando la sal de HCl, y forma una sal de clorhidrato cristalina estable con un punto de fusión de 217 °C. [10] [21] Su logaritmo experimental P es 1,41. [10]
Las fenetilaminas sustituidas son una clase química de compuestos orgánicos basados en la estructura de la fenetilamina; [nota 2] la clase está compuesta por todos los compuestos derivados de la fenetilamina que pueden formarse reemplazando o sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la fenetilamina con sustituyentes .
Muchas fenetilaminas sustituidas son drogas psicoactivas, que pertenecen a una variedad de clases de drogas diferentes, incluyendo estimulantes del sistema nervioso central (p. ej., anfetamina ), alucinógenos (p. ej., 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina ), entactógenos (p. ej., 3,4-metilendioxianfetamina ), supresores del apetito ( p. ej., fentermina ), descongestionantes nasales y broncodilatadores (p. ej., pseudoefedrina ), antidepresivos (p. ej. , bupropión ), agentes antiparkinsonianos (p. ej., selegilina ) y vasopresores (p. ej., efedrina ), entre otros. Muchos de estos compuestos psicoactivos ejercen sus efectos farmacológicos principalmente modulando los sistemas de neurotransmisores monoamínicos ; sin embargo, no existe un mecanismo de acción o diana biológica que sea común a todos los miembros de esta subclase.
Numerosos compuestos endógenos , incluidas las hormonas , los neurotransmisores monoamínicos y muchas aminas traza (p. ej., dopamina , noradrenalina , adrenalina , tiramina y otras), son fenetilaminas sustituidas. La dopamina es simplemente fenetilamina con un grupo hidroxilo unido a la posición 3 y 4 del anillo de benceno. Varias drogas recreativas notables, como el MDMA (éxtasis), la metanfetamina y las catinonas , también son miembros de la clase. Todas las anfetaminas sustituidas también son fenetilaminas.
Los medicamentos farmacéuticos que son fenetilaminas sustituidas incluyen fenelzina , fenformina y fanetizol , entre muchos otros.
El derivado N - metilado de la fenetilamina es N -metilfenetilamina .
Un método para preparar β-fenetilamina, expuesto en Organic Syntheses de JC Robinson y HR Snyder (publicado en 1955), implica la reducción de cianuro de bencilo con hidrógeno en amoníaco líquido , en presencia de un catalizador de níquel Raney , a una temperatura de 130 °C y una presión de 13,8 MPa. Se describen síntesis alternativas en las notas a pie de página de esta preparación. [22]
Un método mucho más conveniente para la síntesis de β-fenetilamina es la reducción de ω-nitrostireno con hidruro de litio y aluminio en éter, cuya ejecución exitosa fue reportada por primera vez por RF Nystrom y WG Brown en 1948. [23]
La fenetilamina también se puede producir mediante la reducción catódica del cianuro de bencilo en una celda dividida. [24]
Es posible ensamblar estructuras de fenetilamina para la síntesis de compuestos como la epinefrina, las anfetaminas, la tirosina y la dopamina añadiendo la cadena lateral beta-aminoetilo al anillo fenilo . Esto se puede hacer mediante la acilación de Friedel-Crafts con cloruros de acilo N-protegidos cuando se activa el areno, o mediante la reacción de Heck del fenilo con N-vinil oxazolona , seguida de hidrogenación , o mediante acoplamiento cruzado con reactivos de beta-amino organocinc , o haciendo reaccionar un areno bromado con reactivos de beta-aminoetil organolitio , o mediante acoplamiento cruzado de Suzuki . [25]
Las revisiones que cubren el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la fenetilamina indican que varios estudios han encontrado concentraciones urinarias de fenetilamina anormalmente bajas en individuos con TDAH en comparación con los controles. [26] En individuos que responden al tratamiento, la anfetamina y el metilfenidato aumentan en gran medida la concentración urinaria de fenetilamina. [26] Una revisión de biomarcadores del TDAH también indicó que los niveles urinarios de fenetilamina podrían ser un biomarcador diagnóstico para el TDAH. [26]
Se ha demostrado que treinta minutos de ejercicio físico de intensidad moderada a alta inducen un aumento del ácido fenilacético urinario , el principal metabolito de la fenetilamina. [3] [27] [28] Dos revisiones señalaron un estudio en el que la concentración media de ácido fenilacético urinario de 24 horas después de solo 30 minutos de ejercicio intenso aumentó un 77% por encima de su nivel base; [3] [27] [28] las revisiones sugieren que la síntesis de fenetilamina aumenta bruscamente durante el ejercicio físico durante el cual se metaboliza rápidamente debido a su corta vida media de aproximadamente 30 segundos. [3] [27] [28] [4] En un estado de reposo, la fenetilamina se sintetiza en las neuronas de catecolamina a partir de L - fenilalanina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos aproximadamente a la misma velocidad que se produce dopamina. [4] La monoaminooxidasa desamina las aminas primarias y secundarias que están libres en el citoplasma neuronal, pero no las unidas en vesículas de almacenamiento de la neurona simpática. De manera similar, la β-PEA no se desaminaría completamente en el intestino, ya que es un sustrato selectivo para la MAO-B, que no se encuentra principalmente en el intestino. Los niveles cerebrales de aminas traza endógenas son varios cientos de veces inferiores a los de los neurotransmisores clásicos noradrenalina, dopamina y serotonina , pero sus tasas de síntesis son equivalentes a las de la noradrenalina y la dopamina y tienen una tasa de recambio muy rápida. [14] Los niveles endógenos de aminas traza en el tejido extracelular medidos en el cerebro están en el rango nanomolar bajo. Estas bajas concentraciones surgen debido a su vida media muy corta. Debido a la relación farmacológica entre la fenetilamina y la anfetamina, el artículo original y ambas revisiones sugieren que la fenetilamina juega un papel destacado en la mediación de los efectos eufóricos que mejoran el estado de ánimo de la euforia del corredor , ya que tanto la fenetilamina como la anfetamina son potentes euforizantes . [3] [27] [28]
También se ha demostrado que el paracaidismo induce un marcado aumento en las concentraciones urinarias de fenetilamina. [10] [29]
La fenetilamina, al ser similar a la anfetamina en su acción en sus objetivos biomoleculares comunes , es un agente liberador de noradrenalina y dopamina . [11] [12] [42] Es aproximadamente equipotente a la anfetamina en este sentido in vitro . [32] La fenetilamina es inactiva como psicoestimulante en circunstancias normales debido al rápido metabolismo por la monoaminooxidasa (MAO), pero puede volverse activa en presencia de un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). [32]
Se ha demostrado que la fenetilamina se une al receptor 1 asociado a aminas traza humanas (hTAAR1) como agonista . [2] La β-PEA también es un TAAR4 que se une a los olores en ratones y se cree que media en la evitación de los depredadores. [43]
La fenetilamina es un potenciador de la actividad monoaminérgica (MAE) de la serotonina , la noradrenalina y la dopamina , además de su actividad liberadora de catecolaminas. [44] [45] [46] Es decir, mejora la liberación mediada por el potencial de acción de estos neurotransmisores monoamínicos . [44] [45] [46] El compuesto es activo como MAE en concentraciones mucho más bajas que las concentraciones a las que induce la liberación de catecolaminas. [44] [45] [46] Las acciones MAE de la fenetilamina y otras MAE pueden estar mediadas por el agonismo de TAAR1. [47] [48] Las MAE sintéticas y más potentes como el fenilpropilaminopentano (PPAP) y la selegilina ( L -deprenil) se han derivado de la fenetilamina. [44] [45]
A diferencia de sus derivados noradrenalina (adrenalina) y epinefrina (adrenalina), la fenetilamina es inactiva como agonista de los receptores adrenérgicos α y β . [49]
Según Alexander Shulgin en PiHKAL , la fenetilamina es completamente inactiva en humanos en dosis de hasta 1.600 mg por vía oral y 50 mg por vía intravenosa . [50] Esto puede atribuirse a su descomposición metabólica extremadamente rápida en lugar de a la inactividad farmacodinámica . [50]
Aunque la fenetilamina exógena por sí sola es inactiva, su metabolismo puede inhibirse fuertemente y, por lo tanto, puede volverse activa, mostrando efectos psicoestimulantes , cuando se combina con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), específicamente inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) como la selegilina . [51] [52] La L -fenilalanina oral (un precursor de la fenetilamina) y/o la propia fenetilamina en combinación con selegilina se ha estudiado en el tratamiento de la depresión y se ha informado que es eficaz. [44] [53] [54] [55] [56] También se ha informado del uso indebido de fenetilamina en combinación con selegilina. [57] [58]
El LD 50Los valores de fenetilamina incluyen 175 mg/kg ip en ratones, 320 mg/kg sc en ratones, 100 mg/kg iv en ratones, 100 mg/kg parenteralmente en ratones, 39 mg/kg intracervicalmente en ratones y 200 mg/kg ip en cobayas. [10] Sus valores de LD50 Lo incluyen 800 mg/kg po en ratas, 100 mg/kg ip en ratas, 450 μg/kg sc en ratas y 300 mg/kg por una vía no especificada en ratones. [10]
Por vía oral , la vida media de la fenetilamina es de 5 a 10 minutos; [10] la PEA producida endógenamente en las neuronas de catecolamina tiene una vida media de aproximadamente 30 segundos. [3] En humanos, la PEA es metabolizada por la feniletanolamina N -metiltransferasa (PNMT), [3] [4] [5] [62] la monoaminooxidasa A ( MAO-A ), [5] [6] la monoaminooxidasa B ( MAO-B ), [3] [4] [5] [15] las aminooxidasas sensibles a semicarbazida (SSAO) AOC2 y AOC3 , [5] [7] la monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), [8] [9] y la aralquilamina N-acetiltransferasa (AANAT). [5] [63] La N -metilfenetilamina , un isómero de la anfetamina , se produce en los seres humanos a través del metabolismo de la fenetilamina por la PNMT. [3] [4] [62] El ácido β-fenilacético es el metabolito urinario primario de la fenetilamina y se produce a través del metabolismo de la monoaminooxidasa y el posterior metabolismo de la aldehído deshidrogenasa . [5] El fenilacetaldehído es el producto intermedio que se produce por la monoaminooxidasa y luego se metaboliza en ácido β-fenilacético por la aldehído deshidrogenasa. [5] [64]
Cuando la concentración inicial de feniletilamina en el cerebro es baja, los niveles cerebrales pueden aumentar 1000 veces cuando se toma un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), en particular un inhibidor de la MAO-B , y 3-4 veces cuando la concentración inicial es alta. [65]
Además, se ha acumulado evidencia sobre la capacidad de los TA para modular la recompensa cerebral (es decir, la experiencia subjetiva de placer) y el refuerzo (es decir, el fortalecimiento de una respuesta condicionada por un estímulo determinado; Greenshaw, 2021), lo que sugiere la participación de los TA en las adaptaciones neurológicas subyacentes a la adicción a las drogas, un síndrome crónico de recaídas caracterizado por el consumo compulsivo de drogas, la incapacidad de controlar la ingesta de drogas y la disforia cuando se impide el acceso a la droga (Koob, 2009). En consonancia con su papel hipotético como "anfetamina endógena", se ha demostrado que la β-PEA posee propiedades de refuerzo, una característica definitoria que subyace a la propensión al abuso de la anfetamina y otros estimulantes psicomotores. La β-PEA también fue tan eficaz como la anfetamina en su capacidad de producir preferencia condicionada de lugar (es decir, el proceso por el cual un organismo aprende una asociación entre los efectos de la droga y un lugar o contexto particular) en ratas (Gilbert y Cooper, 1983) y fue fácilmente autoadministrada por perros que tenían una historia estable (es decir, consistente en adquisición temprana y mantenimiento posterior) de autoadministración de anfetamina o cocaína (Risner y Jones, 1977; Shannon y Thompson, 1984). En otro estudio, altas concentraciones de β-PEA dependiente de la dosis mantuvieron la respuesta en monos que previamente fueron entrenados para autoadministrarse cocaína, y el pretratamiento con un inhibidor de MAO-B, que retrasó la desactivación de β-PEA, aumentó aún más las tasas de respuesta (Bergman et al., 2001).
La farmacología de los TA también podría contribuir a una comprensión molecular del efecto antidepresivo bien reconocido del ejercicio físico [51]. Además de los diversos efectos beneficiosos para la función cerebral atribuidos principalmente a una regulación positiva de los factores de crecimiento peptídico [52,53], el ejercicio induce una excreción rápidamente mejorada del principal metabolito de β-PEA, el ácido β-fenilacético (b-PAA), en un promedio del 77 %, en comparación con los sujetos de control en reposo [54], lo que refleja una mayor síntesis de β-PEA en vista de su limitada vida media endógena de ~30 s [18,55].
Las trazas de aminas se metabolizan en el cuerpo de los mamíferos a través de la monoaminooxidasa.
descubrió que los sustratos in vitro preferidos de la AOC2 eran 2-feniletilamina, triptamina y p-tiramina en lugar de metilamina y bencilamina, los sustratos preferidos de la AOC3.
Las aminas biógenas, fenetilamina y tiramina, son N-oxigenadas por FMO para producir el metabolito N-hidroxi, seguido de una segunda oxigenación rápida para producir las trans-oximas (Lin y Cashman, 1997a, 1997b). Esta N-oxigenación estereoselectiva a la trans-oxima también se observa en la N-oxigenación dependiente de FMO de la anfetamina (Cashman et al., 1999) ... Curiosamente, FMO2, que N-oxigena muy eficientemente la N-dodecilamina, es un catalizador deficiente de la N-oxigenación de la fenetilamina. El FMO humano más eficiente en la N-oxigenación de la fenetilamina es FMO3, el principal FMO presente en el hígado humano adulto; la Km está entre 90 y 200 μM (Lin y Cashman, 1997b).
El TMAO se genera a partir de la trimetilamina (TMA) a través del metabolismo por la isoforma 3 de la monooxigenasa hepática que contiene flavina (FMO3). ... FMO3 cataliza la oxidación de catecolaminas o vasopresores liberadores de catecolaminas, incluidas la tiramina, la feniletilamina, la adrenalina y la noradrenalina [32, 33].
La farmacocinética plasmática de la PEA podría describirse mediante una cinética de primer orden con un T/2 estimado de aproximadamente 5-10 min.
La feniletilamina (10), la anfetamina [AMPH (11 y 12)], la metilendioximetanfetamina [METH (13)] y el N-metil-4-fenilpiridinio (15) son inhibidores más potentes de VMAT2...
El ácido acetoacético (AAA) y la ß-feniletilamina (PEA) obtuvieron el mejor rendimiento en este experimento. En los trozos de carne de vacuno, la PEA redujo el recuento de células bacterianas en un 90% después de la incubación de los trozos de carne tratados con PEA y contaminados con
E. coli
a 10 °C durante una semana.
Aunque no encontramos una cantidad suficiente de estudios adecuados para un metaanálisis de PEA y TDAH, tres estudios
20,57,58
confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles. ... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en una excreción urinaria marcadamente mayor de PEA,
20,60
lo que sugiere que los tratamientos para el TDAH normalizan los niveles de PEA. ... De manera similar, los niveles urinarios de PEA de aminas traza biógenas podrían ser un biomarcador para el diagnóstico del TDAH,
20,57,58
para la eficacia del tratamiento,
20,60
y estar asociados con síntomas de falta de atención.
59
... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc fueron seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la dosis óptima de anfetamina con 30 mg por día de zinc.
110
La concentración urinaria media de 24 horas de ácido fenilacético aumentó en un 77% después del ejercicio. ... Estos resultados muestran aumentos sustanciales en los niveles urinarios de ácido fenilacético 24 horas después del ejercicio aeróbico de intensidad moderada a alta. Como el ácido fenilacético refleja los niveles de feniletilamina
3
, y esta última tiene efectos antidepresivos, los efectos antidepresivos del ejercicio parecen estar relacionados con el aumento de las concentraciones de feniletilamina. Además, si se considera la analogía estructural y farmacológica entre las anfetaminas y la feniletilamina, es posible que la feniletilamina desempeñe un papel en la conocida "euforia del corredor", que se cree que está relacionada con la actividad de las β-endorfinas cerebrales. El aumento sustancial de la excreción de ácido fenilacético en este estudio implica que los niveles de feniletilamina se ven afectados por el ejercicio... Una sesión de 30 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a alta aumenta los niveles de ácido fenilacético en hombres sanos que hacen ejercicio regularmente. Los hallazgos pueden estar relacionados con los efectos antidepresivos del ejercicio.
También se ha sugerido que los efectos antidepresivos del ejercicio se deben a una elevación de la EP inducida por el ejercicio [151].
La tasa de excreción urinaria de la sustancia endógena similar a la anfetamina beta-fenetilamina aumentó notablemente en sujetos humanos en asociación con una experiencia inicial de paracaidismo. Los aumentos se retrasaron en la mayoría de los sujetos y no se correlacionaron con cambios en el pH urinario o la excreción de creatinina.
TABLA 11-2 Comparación de la actividad liberadora de DAT y NET de una serie de anfetaminas [...]
La actividad de TAAR1 parece deprimir el transporte de monoamina y limitar las tasas de activación neuronal dopaminérgica y serotoninérgica a través de interacciones con los autorreceptores presinápticos D2 y 5-HT1A, respectivamente (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie y Miller, 2008; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014). ... El marcaje de TAAR1 y TAAR4 en todas las neuronas parecía intracelular, en consonancia con los resultados informados previamente para TAAR1 (Miller, 2011). Una ubicación citoplasmática del ligando y el receptor (p. ej., tiramina y TAAR1) respalda la activación intracelular de las vías de transducción de señales, como se sugirió anteriormente (Miller, 2011). ... Además, una vez transportados intracelularmente, podrían actuar sobre los TAAR presinápticos para alterar la actividad basal (Miller, 2011). ... Como se informó para TAAR1 en células HEK (Bunzow et al., 2001; Miller, 2011), observamos un marcaje citoplasmático para TAAR1 y TAAR4, ambos activados por los TA (Borowsky et al., 2001). Una ubicación citoplasmática del ligando y el receptor (por ejemplo, tiramina y TAAR1) apoyaría la activación intracelular de las vías de transducción de señales (Miller, 2011). Tal co-localización no requeriría liberación de vesículas y podría explicar por qué los TA no parecen encontrarse allí (Berry, 2004; Burchett y Hicks, 2006).