Las aldehído deshidrogenasas ( EC 1.2.1.3) son un grupo de enzimas que catalizan la oxidación de aldehídos . [2] Convierten aldehídos (R–C(=O) –H ) en ácidos carboxílicos (R–C(=O) –O–H ). El oxígeno proviene de una molécula de agua. Hasta la fecha, se han identificado diecinueve genes ALDH dentro del genoma humano. Estos genes participan en una amplia variedad de procesos biológicos, incluida la desintoxicación de aldehídos generados de forma exógena y endógena.
La aldehído deshidrogenasa es una enzima polimórfica [3] responsable de la oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos . [3] Hay tres clases diferentes de estas enzimas en los mamíferos: clase 1 ( K m baja , citosólica), clase 2 ( K m baja , mitocondrial) y clase 3 ( K m alta , como las expresadas en tumores, estómago y córnea). En las tres clases, existen formas constitutivas e inducibles. ALDH1 y ALDH2 son las enzimas más importantes para la oxidación de aldehídos, y ambas son enzimas tetraméricas compuestas por subunidades de 54 kDa . Estas enzimas se encuentran en muchos tejidos del cuerpo, pero se encuentran en la concentración más alta en el hígado. [3]
El sitio activo de la enzima aldehído deshidrogenasa se conserva en gran medida en las diferentes clases de la enzima y, aunque el número de aminoácidos presentes en una subunidad puede cambiar, la función general del sitio cambia poco. El sitio activo se une a una molécula de un aldehído y una molécula de NAD + o NADP + , que funciona como un cofactor. Las moléculas de cisteína y glutamato interactúan con el sustrato aldehído. Muchos otros residuos interactuarán con NAD(P) + para mantenerlo en su lugar. Se puede utilizar magnesio para ayudar a la función de la enzima, aunque el grado en que el magnesio ayuda a la enzima varía entre las diferentes clases de aldehídos.
![Tetrámero de la aldehído deshidrogenasa 2 con un modelo de relleno de espacio de NAD+ en cada sitio activo.[1]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/thumb/d/d6/Tetramer_with_NAD_surface.png/1280px-Tetramer_with_NAD_surface.png)
![El sitio activo de una aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana, Cys302 y Glu268, interactúan con el sustrato aldehído. El NAD+ se mantiene en su lugar mediante múltiples residuos (mostrados como alambres o varillas).[1]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png/1280px-Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png)
![Sitio activo de la aldehído deshidrogenasa 2 mutante K487E con un modelo de relleno de espacio de NAD+ en el sitio activo. Se destaca el aminoácido Glu349.[1]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/thumb/8/84/Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png/1280px-Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png)
La reacción global catalizada por las aldehído deshidrogenasas es:
En esta reacción dependiente de NAD(P) + , el aldehído ingresa al sitio activo a través de un canal que se extiende desde la superficie de la enzima. El sitio activo contiene un pliegue de Rossmann y las interacciones entre el cofactor y el pliegue permiten la acción del sitio activo. [4]
Un azufre de una cisteína en el sitio activo realiza un ataque nucleofílico al carbono carbonílico del aldehído. El hidrógeno se libera como hidruro y ataca al NAD(P) + para formar NAD(P)H . El sitio activo de la enzima sufre entonces un cambio isomórfico por el cual el NAD(P)H se mueve, creando espacio para que una molécula de agua acceda al sustrato. El agua es preparada por un glutamato en el sitio activo y el agua realiza un ataque nucleofílico al carbono carbonílico, liberando el azufre como grupo saliente .
Los investigadores de la Universidad de Tsukuba descubrieron que el extracto de durian inhibe la actividad de la aldehído deshidrogenasa, lo que da crédito a una advertencia del folclore asiático contra el consumo de durian con alcohol. [5]
La ALDH2 desempeña un papel crucial en el mantenimiento de niveles bajos de acetaldehído en la sangre durante la oxidación del alcohol. [7] En esta vía ( etanol a acetaldehído a acetato ), las estructuras intermedias pueden ser tóxicas y surgen problemas de salud cuando esos intermediarios no pueden eliminarse. [3] Cuando hay niveles altos de acetaldehído en la sangre, aparecen enrojecimiento facial, mareos, palpitaciones, náuseas y síntomas generales de "resaca". Estos síntomas son indicativos de una afección médica conocida como reacción de enrojecimiento por alcohol , también conocida como "enrojecimiento asiático" o "síndrome de enrojecimiento oriental". [8]
Existe una forma mutante de la aldehído deshidrogenasa, denominada ALDH2*2, en la que un residuo de lisina reemplaza a un glutamato en el sitio activo en la posición 487 de ALDH2. [9] Los individuos homocigotos con el alelo mutante casi no tienen actividad de ALDH2, y aquellos heterocigotos para la mutación tienen una actividad reducida. Por lo tanto, la mutación es parcialmente dominante. [3] El alelo homocigoto ineficaz funciona a una tasa de aproximadamente el 8% del alelo normal, ya que muestra una K m más alta para NAD + y tiene una velocidad máxima más alta que el alelo de tipo salvaje. [3] Esta mutación es común en Japón, donde el 41% de un grupo de control no alcohólico tenía deficiencia de ALDH2, mientras que solo el 2-5% de un grupo de alcohólicos tenía deficiencia de ALDH2. En Taiwán, las cifras son similares, con el 30% del grupo de control que muestra la deficiencia y el 6% de los alcohólicos que la presentan. [3] La deficiencia se manifiesta por una eliminación lenta del acetaldehído, con una baja tolerancia al alcohol que tal vez conduzca a una menor frecuencia de alcoholismo. [3] [8]
Estos síntomas son los mismos que se observan en personas que beben mientras reciben tratamiento con el fármaco disulfiram , por lo que el disulfiram se utiliza para tratar el alcoholismo. Los pacientes muestran niveles más elevados de acetaldehído en sangre y enferman gravemente al consumir incluso pequeñas cantidades de alcohol. [3] Varios fármacos (p. ej., metronidazol ) provocan una reacción similar conocida como reacción similar al disulfiram .
Yokoyama et al. descubrieron que la disminución de la actividad enzimática de la aldehído deshidrogenasa-2, causada por el alelo ALDH2 mutado, contribuye a una mayor probabilidad de cánceres de esófago y orofaringolaríngeo. El acetaldehído metabolizado en la sangre, que es seis veces mayor que en individuos sin la mutación, ha demostrado ser un carcinógeno en animales de laboratorio. La ALDH2*2 se asocia con mayores probabilidades de cáncer orofaringolaríngeo, de esófago, gástrico, de colon y de pulmón. Sin embargo, no encontraron ninguna conexión entre el aumento de los niveles de ALDH2*2 en la sangre y un mayor riesgo de cáncer de hígado. [10]
La alta expresión de los genes que codifican ALDH1A1 y ALDH2 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda. [11]
Demir et al. descubrieron que la ALDH1 es un factor potencialmente importante y de mal pronóstico en el cáncer de mama, asociado con un alto grado histológico, negatividad del receptor de estrógeno/progesterona y positividad de HER2. [12]
Algunos estudios de casos y controles afirmaron que el porte del alelo ALDH2*2 era un riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía independientemente del gen de la apolipoproteína E (las probabilidades de LOAD en portadores del alelo ALDH2*2 son casi el doble que en los no portadores). [13] Además, la expresión y la actividad del gen ALDH, de la proteína, están sustancialmente disminuidas en la sustancia negra de los pacientes con enfermedad de Parkinson . [14] Estos informes están en línea con los hallazgos que implementan aldehídos derivados de la oxidación lipídica tóxica en estas enfermedades y en la neurodegeneración en general. [15]
Fitzmaurice et al. exploraron la inhibición de la aldehído deshidrogenasa como un mecanismo patogénico en la enfermedad de Parkinson. "Este modelo ALDH para la etiología de la EP puede ayudar a explicar la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminérgicas en la EP y proporcionar un mecanismo potencial a través del cual los tóxicos ambientales contribuyen a la patogénesis de la EP". [16]
Los modelos de ratones knock-out confirman además la participación de la familia ALDH en la neurodegeneración. Los ratones sin ALDH1a1 ni ALDH2 presentan déficits dependientes de la edad en el rendimiento motor similares a los de la enfermedad de Parkinson y un aumento significativo de los aldehídos biógenos. [17]
Los ratones ALDH2-/- presentan déficits de memoria relacionados con la edad en diversas tareas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral y otras patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer, incluyendo aumentos marcados en productos de peroxidación lipídica , beta-amiloide , p-tau y caspasas activadas . Estos déficits bioquímicos y conductuales similares a los de la enfermedad de Alzheimer se mejoraron de manera eficiente cuando los ratones ALDH2-/- fueron tratados con ácidos grasos poliinsaturados deuterados (D-PUFA) reforzados con isótopos . [18]
![{\displaystyle {\ce {H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH->[{\ce {ADH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {->[{\ce {ALDH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\color {blanco}{\displaystyle {\ce {H}} \atop |}}{\ subestimado {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8e29ab9d559420e2df0bf9ff99bef27374c71271)
