stringtranslate.com

Ácido mefenámico

El ácido mefenámico es un miembro de la clase de derivados del ácido antranílico (o fenamato) de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y se utiliza para tratar el dolor leve a moderado. [4] [5]

Su nombre deriva de su nombre sistemático, ácido dimetilfenilaminobenzoico . Fue descubierto y comercializado por Parke-Davis como Ponstel en la década de 1960. Se convirtió en genérico en la década de 1980 y está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas comerciales como Meftal . [6]

Usos médicos

El ácido mefenámico se utiliza para tratar el dolor y la inflamación en la artritis reumatoide y la osteoartritis , el dolor posoperatorio, el dolor agudo, incluidos el dolor muscular y de espalda , el dolor de muelas y el dolor menstrual , y también se prescribe para la menorragia . [7] [8] [9] En un estudio de 10 años, el ácido mefenámico y otros medicamentos orales ( ácido tranexámico ) fueron tan eficaces como el DIU de levonorgestrel ; la misma proporción de mujeres no se había sometido a cirugía por sangrado abundante y tuvieron mejoras similares en su calidad de vida. [10] [11]

Hay evidencia que apoya el uso de ácido mefenámico para la profilaxis de la migraña perimenstrual , comenzando el tratamiento dos días antes del inicio del flujo o un día antes del inicio esperado del dolor de cabeza y continuando durante la menstruación . [5]

Se recomienda tomar ácido mefenámico con alimentos. [12]

Contraindicaciones

El ácido mefenámico está contraindicado en personas que han mostrado reacciones de hipersensibilidad como urticaria y asma a este fármaco o a otros AINE (por ejemplo, aspirina ); aquellos con úlceras pépticas o inflamación crónica del tracto gastrointestinal ; aquellos con enfermedad renal o hepática ; insuficiencia cardíaca ; después de una cirugía de bypass de la arteria coronaria ; y durante el tercer trimestre del embarazo. [8] [13]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios leves conocidos del ácido mefenámico incluyen dolores de cabeza , nerviosismo y vómitos . Los efectos secundarios potencialmente graves pueden incluir diarrea , perforación gastrointestinal , úlceras pépticas, hematemesis (vómitos con sangre), reacciones cutáneas (erupciones, picazón, hinchazón; en casos raros, necrólisis epidérmica tóxica ) y, raramente, trastornos de las células sanguíneas como agranulocitosis . [14] [8] Se ha asociado con daño hepático agudo. [15]

En 2008, la etiqueta estadounidense se actualizó con una advertencia sobre el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso durante el embarazo. [16]

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los fetos que resultan en un bajo nivel de líquido amniótico. [17] [18] Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde en el embarazo. [17] [18]

En su alerta mensual de seguridad de medicamentos de noviembre de 2023 en el marco del Programa de Farmacovigilancia de la India (PvPI), la Comisión de Farmacopea de la India advirtió un riesgo de síndrome DRESS debido al uso de ácido mefenámico. [19]

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis incluyen insuficiencia renal , problemas gastrointestinales , sangrado, erupciones cutáneas, confusión, alucinaciones , vértigo , convulsiones y pérdida de conciencia. Se trata con inducción del vómito, lavado gástrico , carbonización ósea y control de electrolitos y funciones vitales. [8]

Interacciones

Las interacciones son muy similares a las de otros AINE. El ácido mefenámico interfiere con el mecanismo anticoagulante de la aspirina. Aumenta los efectos anticoagulantes de la warfarina y el fenprocumón porque los desplaza de su unión a las proteínas plasmáticas y aumenta sus concentraciones libres en el torrente sanguíneo. Aumenta el riesgo de úlcera gastrointestinal asociada con los corticosteroides y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . Puede aumentar el riesgo de efectos adversos del metotrexato y el litio al reducir su excreción a través de los riñones. Puede aumentar la toxicidad renal de la ciclosporina y el tacrolimus . La combinación con fármacos antihipertensivos como los inhibidores de la ECA , los sartanes y los diuréticos puede disminuir su eficacia, así como aumentar el riesgo de toxicidad renal. [8] [9]

Farmacología

Mecanismo de acción

Al igual que otros miembros de la clase de AINE derivados del ácido antranílico (o fenamato) , inhibe ambas isoformas de la enzima ciclooxigenasa ( COX-1 y COX-2 ). Esto previene la formación de prostaglandinas , [15] [20] que desempeñan un papel en la sensibilidad al dolor, la inflamación y la fiebre, pero también en la hemostasia , la función renal, el mantenimiento del embarazo y la protección de la mucosa gástrica . [21]

Farmacocinética

Ácido mefenámico (arriba) y sus metabolitos 3'-hidroximetil- y 3'-carboxi (centro y abajo, respectivamente). Los grupos carboxi en la parte inferior derecha de cada sustancia pueden glucuronizarse .

El ácido mefenámico se absorbe rápidamente en el intestino y alcanza las concentraciones más altas en el plasma sanguíneo después de una a cuatro horas. Cuando está en el torrente sanguíneo, más del 90% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas . Probablemente atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna en pequeñas cantidades. [8] [13]

Se metaboliza por la enzima hepática CYP2C9 al ácido 3'-hidroximetilmefenámico, que es débilmente activo. El ácido 3'-carboximefenámico también se ha identificado como metabolito, así como los carboxiglucurónidos de las tres sustancias. El ácido mefenámico y sus metabolitos se excretan por la orina (52-67%) y las heces (20-25%, o menos del 20% siguiendo otra fuente). La sustancia original tiene una vida media biológica de dos horas; la vida media de sus metabolitos puede ser más larga. [8] [9] [13]

Historia

Los científicos dirigidos por Claude Winder de Parke-Davis inventaron el ácido mefenámico en 1961, junto con otros miembros de la clase de derivados del ácido antranílico , el ácido flufenámico en 1963 y el meclofenamato de sodio en 1964. [22] La patente estadounidense 3.138.636 sobre el fármaco se emitió en 1964. [23] [24]

Fue aprobado en el Reino Unido en 1963 como Ponstan , en Alemania Occidental en 1964 como Ponalar y en Francia como Ponstyl , y en los EE. UU. en 1967 como Ponstel . [15] [24]

Química

Síntesis

De manera análoga al ácido fenámico , este compuesto puede prepararse a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2,3-dimetilanilina . [25]

Flexibilidad conformacional

El ácido mefenámico, miembro del grupo fenamato, es un compuesto químico derivado del ácido antranílico. Este derivado se crea sustituyendo uno de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno por un fragmento de 2,3-dimetilfenilo. El resultado es una molécula estructuralmente compleja con propiedades conformacionales fascinantes.

La molécula de ácido mefenámico presenta labilidad conformacional, lo que significa que puede existir en varias formas o confórmeros. Esta flexibilidad surge de los cambios en la posición del grupo de ácido carboxílico y del fragmento de 2,3-dimetilfenilo en relación con la fracción antranil. En concreto, la disposición de los fragmentos de benceno sustituidos entre sí desempeña un papel crucial en la determinación de las diferentes formas polimórficas del ácido mefenámico. [26]

Estudios experimentales recientes han revelado dos confórmeros ocultos adicionales del ácido mefenámico. [27] Estos confórmeros resultan de alteraciones en las posiciones de los grupos hidroxilo dentro de la molécula. Este descubrimiento contribuye a nuestra comprensión de la diversidad estructural del compuesto.

Los factores externos, como la temperatura, la presión y el medio circundante, influyen en gran medida en el estado conformacional del ácido mefenámico. Los investigadores han llevado a cabo investigaciones exhaustivas sobre su estructura espacial no solo en disolventes orgánicos [28] sino también en fluidos supercríticos, [29] [30] aerogeles [31] y bicapas lipídicas. [32] [33] Estos estudios han ayudado a dilucidar el impacto de diferentes entornos en la conformación de la molécula.

Sociedad y cultura

Disponibilidad y precios

El ácido mefenámico es genérico y está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas. [6]

En los EE. UU., el precio mayorista de un suministro de ácido mefenámico genérico para una semana se ha cotizado en $426,90 en 2014. El Ponstel de marca cuesta $571,70. [34] En cambio, en el Reino Unido, el suministro de una semana cuesta £1,66, o £8,17 para el Ponstan de marca. [35] En Nueva Zelanda, el suministro de Ponstan para una semana cuesta NZ$9,08, alrededor de US$5,50. [36]

Investigación

Aunque se han realizado estudios para ver si el ácido mefenámico puede mejorar el comportamiento en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer [37] [38], hay poca evidencia de que el ácido mefenámico u otros AINE puedan tratar o prevenir el Alzheimer en humanos; los ensayos clínicos de AINE distintos del ácido mefenámico para el tratamiento del Alzheimer han encontrado más daño que beneficio. [39] [40] [41] Un pequeño estudio controlado de 28 sujetos humanos mostró una mejora del deterioro cognitivo utilizando la terapia antiinflamatoria no esteroidea con ácido mefenámico. [42]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ "Medicamentos de prescripción: registro de nuevos medicamentos genéricos y medicamentos biosimilares, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 30 de marzo de 2024 .
  3. ^ "Actualizaciones de seguridad de la marca de la monografía del producto". Health Canada . 6 de junio de 2024 . Consultado el 8 de junio de 2024 .
  4. ^ "Etiqueta Ponstel" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 19 de febrero de 2008.
  5. ^ ab Pringsheim T, Davenport WJ, Dodick D (abril de 2008). "Tratamiento agudo y prevención de la migraña relacionada con la menstruación: revisión basada en evidencia". Neurología . 70 (17): 1555–1563. doi :10.1212/01.wnl.0000310638.54698.36. PMID  18427072. S2CID  27966664.
  6. ^ ab "Listados internacionales de ácido mefenámico". Drugs.com . Consultado el 3 de julio de 2015 .
  7. ^ "Digital Medicines Information Suite". MedicinesComplete . doi :10.18578/bnf.855907230 . Consultado el 18 de abril de 2020 .
  8. ^ abcdefg Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. 2020. Parkemed 500 mg-Filmtabletten.
  9. ^ abc "mediQ: Mefenaminsäure" . Consultado el 23 de julio de 2020 .
  10. ^ Kai J, Dutton B, Vinogradova Y, Hilken N, Gupta J, Daniels J (octubre de 2023). "Tasas de tratamiento médico o quirúrgico para mujeres con sangrado menstrual abundante: estudio de seguimiento observacional de 10 años del ensayo ECLIPSE". Evaluación de tecnologías sanitarias . 27 (17): 1–50. doi :10.3310/JHSW0174. PMC 10641716 . PMID  37924269. 
  11. ^ "Tanto el DIU como los medicamentos son tratamientos efectivos a largo plazo para los períodos abundantes". NIHR Evidence . 8 de marzo de 2024. doi :10.3310/nihrevidence_62335.
  12. ^ "Efectos secundarios del ácido mefenámico". Medline Plus . Institutos Nacionales de Salud.
  13. ^ abc Cerner Multum. "Ácido mefenámico". Drugs.com . Consultado el 22 de julio de 2020 .
  14. ^ Aronson JK (2010). Efectos secundarios de analgésicos y antiinflamatorios de Eyler . Ámsterdam: Elsevier Science. pág. 334. ISBN. 978-0-08-093294-1.
  15. ^ abc "Ácido mefenámico". LiverTox: información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos [Internet] . Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. Enero de 2020. PMID  31643361 . Consultado el 28 de noviembre de 2019 .
  16. ^ "Cambios en el etiquetado de seguridad: Ponstel (cápsulas de ácido mefenámico, USP)". Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Marzo de 2008. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2009.
  17. ^ ab "La FDA advierte que el uso de un tipo de medicamento contra el dolor y la fiebre en la segunda mitad del embarazo podría provocar complicaciones". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 15 de octubre de 2020. Consultado el 15 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  18. ^ ab "Los AINE pueden causar problemas renales poco frecuentes en los fetos". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 21 de julio de 2017. Consultado el 15 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  19. ^ "Alerta mensual sobre seguridad de medicamentos". Comisión de la Farmacopea de la India . 30 de noviembre de 2023. Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
  20. ^ Prusakiewicz JJ, Duggan KC, Rouzer CA, Marnett LJ (agosto de 2009). "Sensibilidad diferencial y mecanismo de inhibición de la oxigenación de COX-2 del ácido araquidónico y 2-araquidonoilglicerol por ibuprofeno y ácido mefenámico". Bioquímica . 48 (31): 7353–7355. doi :10.1021/bi900999z. PMC 2720641 . PMID  19603831. 
  21. ^ Mutschler E (2013). Arzneimittelwirkungen . Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart. págs. 205-206, 444. ISBN 978-3-8047-2898-1.
  22. ^ Whitehouse MW (2009). "Medicamentos para tratar la inflamación: una introducción histórica". Química medicinal actual . 4 (25): 707–729 (718). doi :10.2174/092986705774462879. ISBN . 978-1-60805-207-3. Número de identificación personal  16378496.
  23. ^ US 3,138,636, Scherrer RA, emitida el 23 de junio de 1964, asignada a Parke Davis and Co LLC 
  24. ^ ab Sittig M (1988). "Ácido mefenámico". Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (PDF) . Vol. 1 (Segunda edición). Noyes Publications. págs. 918–919. Archivado desde el original (PDF) el 23 de octubre de 2007.
  25. ^ Trinus FP, Mokhort NA, Yagupol'skii LM, Fadeicheva AG, Danilenko VS, Ryabukha TK, et al. (1977). "Ácido mefenámico: un agente antiinflamatorio no esteroide". Revista de química farmacéutica . 11 (12): 1706–1711. doi :10.1007/BF00778304. S2CID  45211486.
  26. ^ SeethaLekshmi S, Guru Row TN (agosto de 2012). "Polimorfismo conformacional en un fármaco antiinflamatorio no esteroide, el ácido mefenámico". Crecimiento y diseño de cristales . 12 (8): 4283–4289. doi :10.1021/cg300812v. ISSN  1528-7483.
  27. ^ Belov KV, Batista de Carvalho LA, Dyshin AA, Efimov SV, Khodov IA (octubre de 2022). "El papel de los conformadores ocultos en la determinación de las preferencias conformacionales del ácido mefenámico mediante espectroscopia NOESY". Farmacia . 14 (11): 2276. doi : 10.3390/pharmaceutics14112276 . PMC 9696638 . PMID  36365095. 
  28. ^ Khodov IA, Belov KV, Efimov SV, de Carvalho LA (enero de 2019). Determinación de conformaciones preferidas de ácido mefenámico en DMSO mediante espectroscopia de RMN y cálculo GIAO . Actas de la conferencia AIP. Vol. 2063. AIP Publishing. p. 040007. doi :10.1063/1.5087339.
  29. ^ Belov KV, Batista de Carvalho LA, Dyshin AA, Kiselev MG, Sobornova VV, Khodov IA (diciembre de 2022). "Análisis conformacional del ácido mefenámico en scCO2-DMSO mediante el método 2D NOESY". Revista rusa de química física B . 16 (7): 1191–1199. Código Bibliográfico :2022RJPCB..16.1191B. doi :10.1134/S1990793122070028. ISSN  1990-7931. S2CID  256259116.
  30. ^ Khodov I, Sobornova V, Mulloyarova V, Belov K, Dyshin A, de Carvalho LB, et al. (agosto de 2023). "¿El DMSO afecta los cambios conformacionales de las moléculas de fármacos en medios de CO2 supercríticos?". Revista de líquidos moleculares . 384 : 122230. doi : 10.1016/j.molliq.2023.122230. S2CID  259822531.
  31. ^ Khodov I, Sobornova V, Mulloyarova V, Belov K, Dyshin A, de Carvalho LB, et al. (abril de 2023). "Explorando el equilibrio conformacional del ácido mefenámico liberado de aerogeles de sílice mediante análisis de RMN". Revista internacional de ciencias moleculares . 24 (8): 6882. doi : 10.3390/ijms24086882 . PMC 10138679 . PMID  37108046. 
  32. ^ Khodov IA, Musabirova GS, Klochkov VV, Karataeva FK, Huster D, Scheidt HA (diciembre de 2022). "Detalles estructurales sobre la interacción de fenamatos con membranas lipídicas". Revista de líquidos moleculares . 367 : 120502. doi : 10.1016/j.molliq.2022.120502. S2CID  252747244.
  33. ^ Khodov IA, Belov KV, Huster D, Scheidt HA (junio de 2023). "Estado conformacional de los fenamatos en la interfaz de la membrana: un estudio MAS NOESY". Membranas . 13 (6): 607. doi : 10.3390/membranes13060607 . PMC 10300900 . PMID  37367811. 
  34. ^ "Medicamentos para la osteoartritis". The Medical Letter . 56 (1450): 80–84. Septiembre de 2014. PMID  25157683.
  35. ^ "Acceda a las principales referencias sobre medicamentos y atención médica". www.medicinescomplete.com . Consultado el 19 de septiembre de 2014 ..
  36. ^ "PHARMAC Schedule Online". schedule.pharmac.govt.nz . Consultado el 22 de octubre de 2024 .
  37. ^ Joo Y, Kim HS, Woo RS, Park CH, Shin KY, Lee JP, et al. (enero de 2006). "El ácido mefenámico muestra efectos neuroprotectores y mejora el deterioro cognitivo en modelos de enfermedad de Alzheimer in vitro e in vivo". Farmacología molecular . 69 (1): 76–84. doi :10.1124/mol.105.015206. PMID  16223958. S2CID  20982844.
  38. ^ Daniels MJ, Rivers-Auty J, Schilling T, Spencer NG, Watremez W, Fasolino V, et al. (agosto de 2016). "Los AINE de fenamato inhiben el inflamasoma NLRP3 y protegen contra la enfermedad de Alzheimer en modelos de roedores". Nature Communications . 7 : 12504. Bibcode :2016NatCo...712504D. doi :10.1038/ncomms12504. PMC 4987536 . PMID  27509875. 
  39. ^ Miguel-Álvarez M, Santos-Lozano A, Sanchis-Gomar F, Fiuza-Luces C, Pareja-Galeano H, Garatachea N, et al. (febrero de 2015). "Antiinflamatorios no esteroideos como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y un metaanálisis del efecto del tratamiento". Drugs & Aging . 32 (2): 139–147. doi :10.1007/s40266-015-0239-z. PMID  25644018. S2CID  35357112.
  40. ^ Jaturapatporn D, Isaac MG, McCleery J, Tabet N (febrero de 2012). "Aspirina, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (2): CD006378. doi :10.1002/14651858.CD006378.pub2. PMC 11337172. PMID  22336816 . 
  41. ^ Wang J, Tan L, Wang HF, Tan CC, Meng XF, Wang C, et al. (2015). "Medicamentos antiinflamatorios y riesgo de enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y un metanálisis actualizados". Journal of Alzheimer's Disease . 44 (2): 385–396. doi :10.3233/JAD-141506. PMID  25227314.
  42. ^ Melnikov V, Tiburcio-Jimenez D, Mendoza-Hernandez MA, Delgado-Enciso J, De-Leon-Zaragoza L, Guzman-Esquivel J, et al. (2021). "Mejorar el deterioro cognitivo mediante la terapia antiinflamatoria no esteroide con ácido mefenámico: efecto beneficioso adicional encontrado en un ensayo clínico controlado para la terapia del cáncer de próstata". American Journal of Translational Research . 13 (5): 4535–4543. PMC 8205720 . PMID  34150033. 

Lectura adicional