Leishmania / l iː ʃ ˈ m eɪ n i ə , - ˈ m æ n -/ [1] es un protozoo parásito , un organismo unicelular del género Leishmania que es responsable de la enfermedad leishmaniasis . [2] [3] [4] Se transmiten por flebótomos del género Phlebotomus en el Viejo Mundo , y del género Lutzomyia en el Nuevo Mundo . Al menos 93 especies de flebótomos son vectores probados o probables en todo el mundo. [5] Sus huéspedes principales son los vertebrados ; Leishmania comúnmente infecta damanes , cánidos , roedores y humanos .
Se han detectado miembros de un antiguo género de parásitos similares a Leishmania , Paleoleishmania , en moscas de arena fosilizadas que datan del período Cretácico temprano . [6] La primera referencia escrita a los síntomas evidentes de la leishmaniasis cutánea surgió en el Paleotrópico en textos orientales que datan del siglo VII a. C. (supuestamente transcritos de fuentes varios cientos de años más antiguos, entre 1500 y 2000 a. C. [7] ). Debido a su amplia y persistente prevalencia a lo largo de la antigüedad como una enfermedad misteriosa de diversos resultados sintomáticos, la leishmaniasis ha recibido varios nombres que van desde "lepra blanca" hasta " fiebre negra ". Algunos de estos nombres sugieren vínculos con creencias culturales negativas o mitología, que todavía alimentan la estigmatización social de la leishmaniasis en la actualidad. [8]
En la India, tanto la leishmaniasis cutánea como la visceral son causadas por Leishmania donovani . [9] [10] Los primeros registros de leishmaniasis cutánea en la India fueron de funcionarios médicos británicos a principios del siglo XIX. La enfermedad se conocía entonces como "llaga oriental" o "forúnculo de Delhi"; [11] mientras que la forma visceral se llamaba " fiebre de Burdwan [por la ciudad de Burdwan ]", " kala azar" (fiebre negra) o " fiebre de Dumdum [ una ciudad de Bengala Occidental]". [12]
El parásito causante de la enfermedad fue identificado en 1901 como un hallazgo simultáneo por William Boog Leishman y Charles Donovan . Visualizaron de forma independiente parásitos microscópicos unicelulares (más tarde llamados cuerpos de Leishman-Donovan) que vivían dentro de las células de órganos humanos infectados. El género parásito se clasificaría más tarde como protozoos tripanosomátidos bajo la designación filogenética de Leishmania donovani . Desde entonces, varias especies han sido clasificadas y agrupadas en dos subgéneros principales, es decir, Leishmania Viannia (generalmente ubicada en el Neotrópico ) o Leishmania Leishmania (generalmente ubicada en el Paleotrópico , con la principal excepción del subgrupo L. mexicana ). [13]
La leishmania afecta actualmente a 6 millones de personas en 98 países. Cada año se producen entre 0,9 y 1,6 millones de casos nuevos y se sabe que 21 especies causan enfermedades en humanos: se considera una zoonosis .
Las especies de Leishmania son eucariotas unicelulares que tienen un núcleo bien definido y otros orgánulos celulares, incluidos cinetoplastos y flagelos . Dependiendo de la etapa de su ciclo de vida, existen en dos variantes estructurales, como: [14] [15]
Se debaten los detalles de la evolución de este género, pero Leishmania aparentemente evolucionó a partir de un linaje ancestral de tripanosomas. El linaje más antiguo es el de los Bodonidae, seguido del Trypanosoma brucei , estando este último confinado al continente africano. Los grupos de Trypanosoma cruzi con tripanosomas de murciélagos, mamíferos sudamericanos y canguros sugieren un origen en el hemisferio sur. Estos clados están relacionados sólo de forma lejana.
Los clados restantes de este árbol son Blastocrithidia , Herpetomonas y Phytomonas . Los cuatro géneros Leptomonas , Crithidia , Leishmania y Endotrypanum forman las ramas terminales, lo que sugiere un origen relativamente reciente. Varios de estos géneros pueden ser polifiléticos y es posible que necesiten una mayor división. [dieciséis]
Los orígenes del género Leishmania en sí no están claros. [17] [18] Una teoría propone un origen africano, con migración a las Américas. Otro propone la migración de América al Viejo Mundo a través del puente terrestre del Estrecho de Bering hace unos 15 millones de años. Una tercera teoría propone un origen paleártico . [19] Tales migraciones implicarían una migración posterior del vector y el reservorio o adaptaciones sucesivas a lo largo del camino. Una migración más reciente es la de L. infantum desde los países mediterráneos hacia América Latina (conocida como L. chagasi ), desde la colonización europea del Nuevo Mundo , donde los parásitos recogieron sus actuales vectores del Nuevo Mundo en sus respectivos ecosistemas. [20] Ésta es la causa de las epidemias ahora evidentes. Una epidemia reciente en el Nuevo Mundo afecta a los raposeros en Estados Unidos. [21]
Aunque se sugirió que Leishmania podría haber evolucionado en el Neotrópico , [22] esto probablemente sea cierto para las especies pertenecientes a los subgéneros Viannia y Endotrypanum . Sin embargo, hay evidencia de que la evolución primaria de los subgéneros Leishmania y Sauroleishmania es el Viejo Mundo. Mientras que las especies de Mundinia parecen ser más universales en su evolución. Una teoría es que diferentes linajes quedaron aislados geográficamente durante diferentes períodos y esto es lo que dio lugar a este mosaicismo evolutivo. Pero no hay duda de que los Leishmaniinae son un grupo monofilético.
Un análisis de un gran conjunto de datos sugiere que Leishmania evolucionó hace 90 a 100 millones de años en Gondwana . [23] Las especies que infectan reptiles se originaron en clados de mamíferos.
Las especies de Sauroleishmania se definieron originalmente sobre la base de que infectaban a reptiles ( lagartos ) en lugar de mamíferos . Según evidencias moleculares, se han trasladado al estado de subgénero dentro de Leishmania . Este subgénero probablemente evolucionó a partir de un grupo que originalmente infectaba a los mamíferos. [24]
En este género se reconocen 53 especies. El estatus de varios de ellos es discutible, por lo que el número final puede diferir. Al menos 20 especies infectan a los humanos. Para complicar más las cosas, podrían estar involucrados híbridos , como se ha informado en Brasil con un híbrido entre Leishmania (V.) guyanensis y Leishmania (V.) shawi shawi . [25]
El género se divide actualmente en 4 subgéneros: Leishmania , Sauroleishmania , Mundinia y Viannia . Lainson y Shaw realizaron la división en dos subgéneros ( Leishmania y Viannia ) en 1987 basándose en su ubicación dentro del intestino del insecto. Las especies del subgénero Viannia se desarrollan en el intestino posterior: se ha propuesto L. (V.) braziliensis como la especie tipo de este subgénero. Esta división ha sido confirmada por todos los estudios posteriores. Shaw, Camargo y Teixeira crearon el subgénero Mundinia mientras revisaban Leishmaniinae en 2016. [26]
Endotrypanum está estrechamente relacionado con Leishmania . Algunas especies de Endotypanum son únicas porque infectan los eritrocitos de sus huéspedes (perezosos). Todas las especies están confinadas a América Central y del Sur. [27] Se han encontrado infecciones por E. colombiensis en el hombre.
Sauroleishmania fue descrita originalmente por Ranquein 1973 como un género separado, pero los estudios moleculares sugieren que en realidad se trata de un subgénero en lugar de un género separado.
La división propuesta de Leishmania en grupos Euleishmania y Paraleishmania en 2000 enfatizó la profunda distancia filogénica entre los parásitos, algunos de los cuales habían sido nombrados como especies de Leishmania . [28] Euleishmania incluía especies actualmente ubicadas en los subgéneros Leishmania , Sauroleishmania , Mundinia y Viannia . La Paraleishmania propuesta incluía especies de Endotypanum, Leishmamnia - L. colomubensis , L. herreri , L. hertigi y L. deanei y L. equatorensis . En una revisión reciente, a estas especies se les dio un estatus genérico diferente.
Actualmente se reconocen cuatro subgéneros de Leishmania : Leishmania , Sauroleishmania , Viannia y Mundinia (el complejo L. enriettii ). Los géneros Endotrypanum y Porcisia pertenecen a la Paraleishmania .
Hay cuatro especies de Mundinia : L. (Mundinia) enriettii , L. (Mundinia) martiniquensis , L. (Mundinia) macropodum y L. (Mundinia) orientalis, que se encuentra en Tailandia. [29]
El estatus específico de L. archibaldi es incierto pero está estrechamente relacionado con L. donovani .
L. herreri pertenece al género Endotypanum y no a Leishmania .
L. donovani y L. infantum están estrechamente relacionados.
La selenoenzima Seltryp parece ser exclusiva de este orden. [30] Ha sido eliminado del subgénero Viannia .
L. deanei y L. hertigi , los cuales infectan a los puercoespines, han sido trasladados al género Porcisia.
Subgénero Leishmania Ross, 1903 sensu Saf'janova, 1982
Subgénero Mundinia Shaw,Camargo y Teixeira 2016
Subgénero Sauroleishmania Ranque, 1973 sensu Saf'janova, 1982
↑ Especie descrita como Sauroleishmania . Su desarrollo no es como el de otros miembros del subgénero, por lo que su posición taxonómica es dudosa.
Subgénero Viannia Lainson & Shaw 1987
Las relaciones entre Leishmania y otros géneros como Endotrypanum , Novymonas , Porcisia y Zelonia no están claras actualmente, ya que están estrechamente relacionados. [32] [13] Endotrypanum colombiensis , a menudo conocido como Leishmania colombiensis, se ha asociado con leishmaniasis tanto cutánea como visceral en Venezuela. [33]
género Endotrypanum
Género Novymonas Kostygov y Yurchenko 2016
Género Porcisia Shaw, Camargo y Teixeira, 2016
Género Zelonia Shaw, Camargo y Teixeira, 2016
La bioquímica y biología celular de Leishmania es similar a la de otros cinetoplástidos . Comparten las mismas características morfológicas principales: un único flagelo que tiene una invaginación (la bolsa flagelar) en su base; un cinetoplasto , que se encuentra en la mitocondria única ; y una serie subpelicular de microtúbulos, que constituyen la parte principal del citoesqueleto .
Leishmania posee una capa de lipofosfoglicano sobre el exterior de la célula. El lipofosfoglicano es un desencadenante del receptor tipo peaje 2 , un receptor de señalización implicado en el desencadenamiento de una respuesta inmune innata en los mamíferos.
La estructura precisa del lipofosfoglicano varía según la especie y la etapa del ciclo de vida del parásito. El componente de glicano es particularmente variable y se pueden usar diferentes variantes de lipofosfoglicano como marcador molecular para diferentes etapas del ciclo de vida. Las lectinas , un grupo de proteínas que se unen a diferentes glicanos, se utilizan a menudo para detectar estas variantes de lipofosfoglicanos. Por ejemplo, la aglutinina de maní se une a un lipofosfoglicano particular que se encuentra en la superficie de la forma infecciosa de L. major .
El parásito utiliza el lipofosfoglicano para promover su supervivencia en el huésped y los mecanismos por los cuales el parásito lo hace se centran en modular la respuesta inmune del huésped. Esto es vital, ya que los parásitos Leishmania viven dentro de los macrófagos y necesitan evitar que los macrófagos los maten. El lipofosfoglicano tiene un papel en la resistencia al sistema del complemento , inhibiendo la respuesta oxidativa , induciendo una respuesta inflamatoria e impidiendo que las células T asesinas naturales reconozcan que el macrófago está infectado con el parásito Leishmania .
Para evitar la destrucción por parte del sistema inmunológico y prosperar, Leishmania se "esconde" dentro de las células de su huésped. Esta ubicación le permite evitar la acción de la respuesta inmune humoral (porque el patógeno está seguro dentro de una célula y fuera del torrente sanguíneo abierto) y, además, puede evitar que el sistema inmunológico destruya a su huésped a través de señales superficiales no peligrosas que desalentan la apoptosis . Los principales tipos de células que infiltra Leishmania son células fagocíticas como los neutrófilos y los macrófagos . [36]
Por lo general, una célula inmunitaria fagocítica, como un macrófago, ingiere un patógeno dentro de un endosoma cerrado y luego llena este endosoma con enzimas que digieren el patógeno. Sin embargo, en el caso de Leishmania , estas enzimas no tienen ningún efecto, lo que permite que el parásito se multiplique rápidamente. Este crecimiento desinhibido de parásitos eventualmente abruma al macrófago del huésped u otra célula inmune, provocando su muerte. [37]
Transmitidos por el flebótomo , los parásitos protozoarios de L. major pueden cambiar la estrategia de la primera defensa inmune de comer/inflamar/matar a comer/no inflamación/no matar el fagocito de su huésped y corromperlo para su propio beneficio. [ cita necesaria ] Utilizan rigurosamente los granulocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) que fagocitan voluntariamente como un escondite complicado, donde proliferan sin ser reconocidos por el sistema inmunológico y entran en los macrófagos de larga vida para establecer una infección "oculta" . [ cita necesaria ]
Tras una infección microbiana , los PMN salen del torrente sanguíneo a través de la capa endotelial de los vasos hasta el lugar del tejido infectado (tejido dérmico después de la picadura de una mosca). Inmediatamente inician la primera respuesta inmune y fagocitan al invasor mediante el reconocimiento de superficies extrañas y activadoras en el parásito. Los PMN activados secretan quimiocinas , en particular IL-8 , para atraer más granulocitos y estimular la fagocitosis. Además, L. major aumenta la secreción de IL-8 por los PMN. Este mecanismo también se observa durante la infección con otros parásitos intracelulares obligados . Para microbios como estos, existen múltiples mecanismos de supervivencia intracelular. Sorprendentemente, la coinyección de patógenos apoptóticos y viables provoca con diferencia un curso más fulminante de la enfermedad que la inyección sólo de parásitos viables. Cuando la señal antiinflamatoria fosfatidilserina que generalmente se encuentra en las células apoptóticas queda expuesta en la superficie de los parásitos muertos, L. major desactiva el estallido oxidativo , evitando así la muerte y degradación del patógeno viable.
En el caso de Leishmania , la progenie no se genera en los PMN, pero de esta manera pueden sobrevivir y persistir desenredados en el sitio primario de infección. Las formas promastigotes también liberan factor quimiotáctico de Leishmania (LCF) para reclutar activamente neutrófilos, pero no otros leucocitos , por ejemplo monocitos o células NK . Además de eso, la producción de proteína 10 (IP10) inducible por interferón gamma (IFNγ) por parte de los PMN está bloqueada en presencia de Leishmania , lo que implica el cierre de la respuesta inmune inflamatoria y protectora mediante el reclutamiento de células NK y Th1 . Los patógenos permanecen viables durante la fagocitosis ya que sus huéspedes primarios, los PMN, exponen el patrón molecular asociado a células apoptóticas (ACAMP) que indica "no patógeno".
La vida útil de los granulocitos neutrófilos es bastante corta. Circulan en el torrente sanguíneo durante aproximadamente 6 a 10 horas después de salir de la médula ósea , tras lo cual sufren apoptosis espontánea . Se ha informado que los patógenos microbianos influyen en la apoptosis celular mediante diferentes estrategias. Obviamente, debido a la inhibición de la activación de la caspasa 3, L. major puede inducir el retraso de la apoptosis de los neutrófilos y extender su vida útil durante al menos 2 a 3 días. El hecho de una vida útil prolongada es muy beneficioso para el desarrollo de la infección porque las células huésped finales de estos parásitos son los macrófagos, que normalmente migran a los sitios de infección en dos o tres días. Los patógenos no son aburridos; en lugar de ello, asumen el mando en el sitio principal de infección. Inducen la producción por parte de los PMN de las quimiocinas MIP-1α y MIP-1β ( proteína inflamatoria de macrófagos ) para reclutar macrófagos. [38]
Un factor importante para prolongar la infección es la inhibición del sistema inmunológico adaptativo . Esto ocurre especialmente durante las fases intercelulares, cuando los amastigotes buscan nuevos macrófagos para infectar y son más susceptibles a las respuestas inmunes. El objetivo son casi todos los tipos de fagocitos . [39] Por ejemplo, se ha demostrado que L. major ataca a mincle . La interacción entre mincle y una proteína liberada por el parásito da como resultado una respuesta inmune debilitada en las células dendríticas . [40]
Para salvar la integridad del tejido circundante de los componentes celulares tóxicos y las enzimas proteolíticas contenidas en los neutrófilos, los macrófagos eliminan silenciosamente los PMN apoptóticos. Los PMN moribundos exponen la señal de "cómeme" fosfatidilserina que se transfiere a la valva exterior de la membrana plasmática durante la apoptosis. Por apoptosis retardada, los parásitos que persisten en los PMN son absorbidos por los macrófagos, empleando un proceso absolutamente fisiológico y no flogístico. La estrategia de esta "fagocitosis silenciosa" tiene las siguientes ventajas para el parásito:
Sin embargo, los estudios han demostrado que esto es poco probable, ya que se observa que los patógenos abandonan las células apoptópicas y no se conoce evidencia de la absorción de macrófagos mediante este método.
Un aspecto importante del protozoo Leishmania es su capa glicoconjugada de lipofosfoglicano (GLP). Este se mantiene unido con un anclaje de membrana de fosfoinosítido y tiene una estructura tripartita que consta de un dominio lipídico, un hexasacárido neutro y una galactosa-manosa fosforilada, con una terminación en una capa neutra. Estos parásitos no sólo desarrollan la digestión posterior al flebótomo, sino que también se cree que son esenciales para los estallidos oxidativos, permitiendo así el paso de la infección. Las características de la digestión intracelular incluyen un endosoma que se fusiona con un lisosoma , liberando hidrolasas ácidas que degradan el ADN , el ARN , las proteínas y los carbohidratos .
Se han secuenciado los genomas de cuatro especies de Leishmania ( L. major , L. infantum , L. donovani y L. braziliensis ), revelando más de 8.300 genes codificadores de proteínas y 900 genes de ARN . Casi el 40% de los genes que codifican proteínas se dividen en 662 familias que contienen entre dos y 500 miembros. La mayoría de las familias de genes más pequeñas son conjuntos en tándem de uno a tres genes, mientras que las familias de genes más grandes a menudo están dispersas en conjuntos en tándem en diferentes loci a lo largo del genoma . Cada uno de los 35 o 36 cromosomas está organizado en una pequeña cantidad de grupos de genes de decenas a cientos de genes en la misma cadena de ADN. Estos grupos pueden organizarse cabeza con cabeza (divergente) o cola con cola (convergente), y estos últimos a menudo están separados por genes de ARNt , ARNr y/o ARNsn . La transcripción de genes codificadores de proteínas se inicia bidireccionalmente en las regiones de cambio de cadena divergentes entre grupos de genes y se extiende policistrónicamente a través de cada grupo de genes antes de terminar en la región de cambio de cadena que separa los grupos convergentes. Los telómeros de Leishmania suelen ser relativamente pequeños y constan de algunos tipos diferentes de secuencias repetidas. Se pueden encontrar pruebas de recombinación entre varios grupos diferentes de telómeros. Los genomas de L. major y L. infantum contienen solo alrededor de 50 copias de elementos relacionados con Ingi /L1Tc degenerados inactivos (DIRE), mientras que L. braziliensis también contiene varios elementos transponibles asociados a telómeros y retroelementos asociados a líderes empalmados. Los genomas de Leishmania comparten un proteoma central conservado de aproximadamente 6200 genes con los tripanosomatidos relacionados Trypanosoma brucei y Trypanosoma cruzi , pero se conocen alrededor de 1000 genes específicos de Leishmania , que en su mayoría están distribuidos aleatoriamente por todo el genoma. Existen relativamente pocas (alrededor de 200) diferencias específicas de especies en el contenido genético entre los tres genomas secuenciados de Leishmania , pero alrededor del 8% de los genes parecen estar evolucionando a diferentes ritmos entre las tres especies, lo que indica diferentes presiones selectivas que podrían estar relacionadas con patología de la enfermedad. Alrededor del 65% de los genes codificadores de proteínas carecen actualmente de asignación funcional. [3]
Las especies de Leishmania producen varias proteínas de choque térmico diferentes . Estos incluyen Hsp83, un homólogo de Hsp90 . Un elemento regulador en la UTR 3' de Hsp83 controla la traducción de Hsp83 de manera sensible a la temperatura. Esta región forma una estructura de ARN estable que se funde a temperaturas más altas. [41]
Leishmania carece de regulación dependiente de promotor, por lo que su regulación genómica es a nivel postranscripcional mediante variaciones del número de copias (CNV) de los transcritos, mecanismo capaz de controlar la abundancia de estos transcritos según la situación en la que se encuentre el organismo. Estos procesos provocan una gran susceptibilidad a la inestabilidad genómica en el parásito. Esto implica interacciones epistáticas entre genes, que impulsan estos cambios en la expresión genética, lo que lleva a mecanismos compensatorios en el genoma de Leishmania que resultan en la evolución adaptativa del parásito. Durante la investigación realizada por Giovanni Bussotti y colaboradores del Instituto Pasteur, perteneciente a la Universidad de París, un estudio de asociación de genoma completo ( GWAS ) de Leishmania donovani identificó CNV en el 14% de las regiones codificantes y en el 4% de las no -regiones codificantes. Además, se realizó un estudio de evolución experimental (EE Approach) sobre amastigotes de L. donovani obtenidos de casos clínicos de hámster. Al extraer estos amastigotes de organismos infectados y cultivarlos in vitro durante 36 semanas (3.800 generaciones), se demostró cómo la inestabilidad genómica de este parásito es capaz de adaptarse a situaciones complicadas, como el cultivo in vitro. Se detectó una deleción de 11 kb en el gen que codifica Ld1S_360735700, una quinasa relacionada con NIMA con funciones clave en la correcta progresión de la mitosis. Con el avance de las generaciones del cultivo in vitro la pérdida de la quinasa se hace más notoria, disminuyendo la tasa de crecimiento del parásito, pero la inestabilidad genómica de Leishmania logra, a través de mecanismos compensatorios, atenuar esta reducción en el crecimiento para que el cultivo in vitro se mantenga. . En primer lugar, como adaptación del cultivo a la pérdida de esta quinasa, se detectó un aumento en la expresión de otra quinasa ortóloga (Ld1S_360735800) cuya región codificante es adyacente a la de la quinasa perdida. En segundo lugar, se observó una reducción en la expresión de 23 transcritos relacionados con la biogénesis flagelar . Así, la adaptación en Leishmania lleva al parásito a eliminar de sus necesidades el movimiento flagelar, ya que en cultivo in vitro no es necesario, preservando la energía invertida en este movimiento para aumentar la tasa de crecimiento y compensar la pérdida de la quinasa. Finalmente, coamplificación de grupos de proteínas ribosómicas, ARN ribosómico (ARNr), ARN de transferencia (ARNt) y ARN pequeño nucleolar.(snoRNA) fue observado. Una mayor expresión de estos grupos conduce a una mayor biogénesis ribosómica y biosíntesis de proteínas. Esto es más evidente en el caso de los ARN nucleolares pequeños (ARNsno), para los cuales se observó la amplificación de un gran grupo de 15 ARNsno en el cromosoma 33. La función de estos ácidos nucleicos es la metilación y la inclusión de pseudouridina en los ribosomas. En este caso, se observó un aumento de estas modificaciones en las subunidades grandes de los ribosomas de individuos en cultivo, concretamente en el PTC ( centro de peptidil transferasa ) y en el túnel de entrada del ARNm al ribosoma para la síntesis de proteínas. Estos cambios conducen a un aumento de la biogénesis ribosómica, lo que resulta en un aumento de la síntesis de proteínas y la tasa de crecimiento. En conclusión, la pérdida de la quinasa se compensa por la inestabilidad genómica de Leishmania donovani al aumentar la expresión de otra quinasa ortóloga, disminuir la biogénesis flagelar y aumentar la biogénesis ribosómica. Estas compensaciones dan como resultado que la tasa de crecimiento del cultivo se vea lo menos afectada posible por la pérdida inicial de la quinasa, y el parásito se adapte perfectamente al cultivo in vitro, que no es su hábitat natural. [42]
El sistema reproductivo de un patógeno microbiano es uno de los procesos biológicos básicos que condicionan la ecología del microorganismo y la propagación de la enfermedad. [43] En 2009, Akopyants et al. [44] demostraron que L. major tiene un ciclo sexual, incluido un proceso meiótico. Se forma una descendencia híbrida que tiene complementos genómicos completos de ambos padres. El apareamiento sólo ocurre en el vector del flebótomo , y los híbridos pueden transmitirse al mamífero huésped por la picadura del flebótomo. En L. braziliensis, los apareamientos en la naturaleza son predominantemente entre individuos relacionados, lo que resulta en una endogamia extrema. [45] La tasa de cruzamiento entre diferentes cepas de Leishmania en el vector del flebótomo depende de la frecuencia de la coinfección. Estos eventos de cruzamiento parecen ser raros en L. major [44] y L. donovani . [46]
L. infantum produce proteínas BRCA1 y RAD51 que interactúan entre sí para promover la reparación recombinacional homóloga. [47] Estas proteínas desempeñan un papel clave en la meiosis. Por lo tanto, los eventos meióticos proporcionan la ventaja adaptativa de una reparación recombinacional eficiente de los daños en el ADN, incluso cuando no conducen a un cruzamiento [48].
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