El receptor tipo Toll 2 también conocido como TLR2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TLR2 . [5] TLR2 también ha sido designado como CD282 ( grupo de diferenciación 282). TLR2 es uno de los receptores tipo peaje y desempeña un papel en el sistema inmunológico . TLR2 es una proteína de membrana , un receptor que se expresa en la superficie de determinadas células y reconoce sustancias extrañas y transmite señales adecuadas a las células del sistema inmunológico.
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR), que juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median en la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los distintos TLR exhiben diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa con mayor abundancia en los leucocitos de sangre periférica y media la respuesta del huésped a las bacterias grampositivas [6] y levaduras mediante la estimulación de NF-κB . [7]
En el intestino, TLR2 regula la expresión de CYP1A1 , [8] que es una enzima clave en la desintoxicación de hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos como el benzo(a)pireno . [9]
El sistema inmunológico reconoce patógenos extraños y los elimina. Esto ocurre en varias fases. En la fase temprana de inflamación , los patógenos son reconocidos por anticuerpos que ya están presentes (innatos o adquiridos a través de una infección previa; ver también reactividad cruzada ). Los componentes del sistema inmunológico (p. ej., complemento ) se unen a los anticuerpos y se mantienen cerca, en reserva para desactivarlos mediante la fagocitosis por parte de células carroñeras (p. ej., macrófagos ). Las células dendríticas también son capaces de fagocitar, pero no lo hacen con el fin de eliminar directamente patógenos. Más bien, se infiltran en el bazo y los ganglios linfáticos , y cada uno presenta allí componentes de un antígeno , como resultado de lo cual se forman anticuerpos específicos que reconocen precisamente ese antígeno.
Sin embargo, estos anticuerpos recién formados llegarían demasiado tarde en una infección aguda, por lo que lo que consideramos "inmunología" constituye sólo la segunda mitad del proceso. Debido a que esta fase siempre comenzaría demasiado tarde para desempeñar un papel esencial en el proceso de defensa, se aplica antes de ella un principio de acción más rápida, que ocurre sólo en formas de vida que están filogenéticamente más desarrolladas.
Aquí entran en juego los llamados receptores de reconocimiento de patrones . Esto se refiere a receptores que reconocen las características generales, principalmente estructurales, de moléculas que no son innatas en el organismo huésped. Estos incluyen, por ejemplo, lípidos con una estructura química básica totalmente diferente. Estos receptores se unen directamente a las células del sistema inmunitario y provocan la activación inmediata de sus respectivas células inmunitarias inespecíficas.
Un excelente ejemplo de este tipo de ligando extraño es la endotoxina bacteriana , cuyos efectos se conocen desde hace generaciones. Cuando ingresa al torrente sanguíneo provoca la activación sistemática de la respuesta de fase temprana, con todos los efectos secundarios del shock séptico . Esto se conoce en el laboratorio como fenómeno de Shwartzman . El efecto buscado es movilizar al organismo para el combate, por así decirlo, y eliminar la mayoría de los patógenos.
Como receptor de la superficie de la membrana, TLR2 reconoce muchas sustancias bacterianas , fúngicas , virales y ciertas sustancias endógenas . En general, esto resulta en la captación (internalización, fagocitosis ) de moléculas unidas por endosomas / fagosomas y en la activación celular; Así, elementos de la inmunidad innata como macrófagos, PMN y células dendríticas asumen funciones de defensa inmunitaria inespecífica, las células B1a y MZ B forman los primeros anticuerpos y en el proceso comienza la formación de anticuerpos específicos. Las citocinas que participan en esto incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y varias interleucinas ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). Antes de que se conocieran los TLR, varias de las sustancias mencionadas estaban clasificadas como modulinas. Debido al patrón de citoquinas, que corresponde más estrechamente a Th1 , se observa una desviación inmune en esta dirección en la mayoría de los modelos experimentales, alejándose de las características de Th2 . Los conjugados se están desarrollando como vacunas o ya se utilizan sin conocimiento a priori.
Una peculiaridad reconocida por primera vez en 2006 es la expresión de TLR2 en Tregs (un tipo de célula T), que experimentan tanto una proliferación controlada por TCR como una inactivación funcional. Esto conduce a la desinhibición de la fase temprana de inflamación y de la formación de anticuerpos específicos. Después de una reducción en el recuento de patógenos, están presentes muchas Treg específicas de patógenos que, ahora sin una señal de TLR2, se activan e inhiben las reacciones inmunes específicas e inflamatorias (ver también TNF-β , IL-10 ). La literatura más antigua que atribuye un efecto estimulante de la inmunidad directa a través de TLR2 a una molécula determinada debe interpretarse a la luz del hecho de que los knockouts de TLR2 empleados suelen tener muy pocos Treg.
Se han descrito polimorfismos funcionalmente relevantes que provocan deterioro funcional y, por tanto, tasas de supervivencia reducidas en general, en particular en infecciones/septicemias por bacterias grampositivas.
La transducción de señales se representa en Receptor tipo Toll .
TLR2 se expresa en microglía , células de Schwann , monocitos , macrófagos, células dendríticas, leucocitos polimorfonucleares (PMN o PML), células B (B1a, MZ B, B2) y células T , incluidas Treg ( células T reguladoras CD4+CD25+ ). En algunos casos, ocurre en un heterodímero (molécula de combinación), por ejemplo, emparejado con TLR-1 o TLR-6 . TLR2 también se encuentra en los epitelios de las vías respiratorias , los alvéolos pulmonares , los túbulos renales y las cápsulas de Bowman en los corpúsculos renales . TLR2 también se expresa en células epiteliales intestinales y subconjuntos de células mononucleares de la lámina propia en el tracto gastrointestinal. [10] En la piel , se encuentra en los queratinocitos y las glándulas sebáceas ; Aquí se induce spc1 , lo que permite que se forme un sebo bactericida.
Se ha observado una regulación progresiva del gen TLR2 en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [11] Por esta razón, es probable que TLR2 esté asociado con la tumorigénesis y puede ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [11]
Se ha informado que los siguientes ligandos son agonistas del receptor tipo peaje 2:
Se ha demostrado que TLR 2 interactúa con TLR 1 [16] y TOLLIP . [17] Se ha demostrado que TLR2 puede interactuar con la espiga y la proteína E del SARS-CoV-2. [18] El resultado de estas interacciones puede ser la activación del sistema inmunológico. [18]
TLR2 reside en la membrana plasmática donde responde a los PAMP que contienen lípidos , como el ácido lipoteicoico y los lipopéptidos que contienen cisteína di y triacilada. Lo hace formando complejos diméricos con TLR 1 o TLR6 en la membrana plasmática. [19] Se mostraron las interacciones de TLR2 con glicofosfatidilinositoles de Plasmodium falciparum [20] y se predijo computacionalmente una estructura detallada de las interacciones TLR-GPI. [21]
Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del TLR2 [22] y para algunos de ellos se informó una asociación con una progresión más rápida y un curso más grave de sepsis en pacientes críticamente enfermos. [23] No se encontró asociación con la aparición de infección estafilocócica grave. [24] Además, un estudio reciente informó que rs111200466, un polimorfismo de inserción/deleción del promotor TLR2, es un factor de pronóstico en la progresión de la enfermedad por VIH-1. Los autores mostraron una correlación del polimorfismo con una progresión más rápida hacia el resultado CD4+ < 200 células/μL para los portadores del alelo de deleción. [25]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .