En el libro Voces Paralelas, el tenor Giacomo Lauri-Volpi define así la excepcional voz de Ponselle "Las notas graves, medias y agudas alineadas bajo la guía del aliento, constituían una ‘estela vocal’ granítica por armónicos, sustanciosa por vibración; era un violoncello que ella sabía ejecutar con habilidad para revelar una suprema perfección".
En 1918 su maestro de canto William Thorner convenció al célebre tenor Enrico Caruso que audicionara a las hermanas Ponzillo.
Impresionado con Rosa, el tenor arregló una audición con el gerente del Metropolitan Opera, Giulio Gatti-Casazza, quien le ofreció un contrato para debutar en el teatro neoyorquino.
Otros papeles fueron el titular de La Juive (donde Caruso cantó por última vez), William Tell, Ernani, Il trovatore, Aida, La Gioconda, Don Carlo, La Gioconda, L'Africaine, L'amore dei tre re, Andrea Chénier, La Vestale y en 1927 su máximo logro y supremo desafío del bel canto, Norma de Bellini.
Sufrió de problemas nerviosos y terror a la escena, se supo luego que había sido tratada con electroshock.