Nace en la laguna Conococha a 4050 m s. n. m. y atraviesa el llamado Callejón de Huaylas de sur a norte, continuando en el nudo cordillerano del cañón del Pato.

A los 2000 m, el río Santa cambia su curso hacia el oeste, encajonándose en la estrecha garganta denominada cañón del Pato antes de finalmente llegar a la costa y desembocar en el océano Pacífico.

Durante la estación seca de junio a noviembre, el río Santa lleva poco caudal para utilizar en los riegos, el suministro a las ciudades o para suministro hidroeléctrico.

[3]​ El estudio también indica que el río Santa está contaminado principalmente por concentraciones tóxicas de metales pesados como manganeso y arsénico.

[4]​ La investigación recomendó verificar que la población cercana aguas abajo del relave tenga conocimiento del riesgo que implica utilizar las aguas y sedimentos del río, además de realizar más estudios para verificar el impacto de estos contaminantes en la salud humana y de los ecosistemas en la cuenca hidrográfica del Santa y en la entrega de las aguas en la costa al océano Pacífico.