El río Santa separa la Cordillera Negra de la Cordillera Blanca, una cadena nevada que se eleva hasta 6.768 m en el este casi paralela a ella.
Intercepta el calor del Océano Pacífico, provocando que la línea de nieve perpetua se hunda tan bajo como 5.100 m en la Cordillera Blanca.
Hoy en día, la Cordillera Negra está escasamente habitada por una población principalmente quechua que cultiva trigo, maíz y avena a una altura muy por encima de los 4.000 m. La cordillera es rica en recursos minerales como oro, plata y cobre.
Se inicia en Conococha (4.080 m s. n. m., a 370 km de Lima) y termina en el Cañón del Pato (1.800 m s. n. m., a 520 km de Lima).
Las ciudades más importantes que existen en la cordillera Negra son: Recuay, Ticapampa, Huanchay, Coris, Aija, Shupluy, Cascapara, Primorpampa, San Damian, Yaután, Quillo, Huaylas, Santo Toribio, Pueblo Libre, Mato, Huata, Pamparomás, Jimbe y Macate.