Siendo ya decano del Colegio Cardenalicio, su participación en una conjura contra la vida de León X motivó su destitución.

Los Della Rovere fueron una familia de condición modesta establecida en Savona (República de Génova) hasta que Francesco della Rovere fue elegido papa en 1471 y comenzó una intensa práctica del nepotismo acostumbrado en la época, concediendo a sus numerosos parientes beneficios eclesiásticos y cargos civiles, concertando alianzas matrimoniales con la nobleza italiana e infeudando territorios de la Iglesia.

Raffaele nació del matrimonio entre Violante Riario y Antonio Sansoni, diez años antes de que su tío abuelo fuera elegido papa.

Los involucrados en la conjura fueron linchados por la muchedumbre o ejecutados por la justicia; Raffaele fue retenido en Florencia.

[7]​ Fue uno de los prelados que varios siglos después algunos autores calificaron de «mundanos y aseglarados», como también lo fueron Ascanio Sforza, Rodrigo Borgia, los tres Della Rovere (Giuliano, Girolamo y Domenico), Giovanni Battista Orsini, Giovanni Giacomo Schiaffinati, Lorenzo Cibo, Antonio Pallavicino o Federico Sanseverino.

Riario fue encargado junto con Marco Barbo de organizar el cónclave en el que salió elegido papa Inocencio VIII.

[45]​[46]​[47]​[48]​[49]​[50]​ En 1488 fue asesinado en Forlì su tío Girolamo Riario, que hasta entonces había ejercido como el hombre fuerte de la familia, y el cardenal le sustituyó en este papel.

Al fallecer Inocencio VIII en 1492, Riario presidió el gobierno de la Iglesia durante la sede vacante en su calidad de camarlengo, y en agosto abrió el cónclave en el que el valenciano Alejandro VI hizo valer sus manejos simoniacos para ser elegido papa.

En enero de 1495 el francés firmó un acuerdo en el que declaraba su obediencia al papa y siguió rumbo a Nápoles.

En cuanto las noticias llegaron a Roma, Riario, temiendo represalias contra su persona, fingió salir de caza a Castel Giubileo pero siguió hacia Monterotondo y Sarzana[62]​ y se exilió en Francia en la corte del rey Luis XII.

La restitución de las plazas se llevó a cabo finalmente entre marzo y agosto.

Se encontraban en Ímola en octubre cuando tuvieron noticias de que Giovanni Bentivoglio había huido a Milán al saber que las tropas francesas de Charles d'Amboise habían llegado a Módena.

[92]​[93]​[94]​[95]​[96]​[97]​[98]​[99]​ Durante el episcopado de Julio II alcanzó el mayor grado en la jerarquía cardenalicia.

Se le consideró papable con el apoyo de los españoles, pero finalmente resultó elegido el joven León X.

El joven cardenal Alfonso Petrucci, hermano de Borghese, planeaba una revolución en Siena para revertir la situación, pero los agentes pontificios que le estaban investigando descubrieron además un complot contra la vida del papa: Alfonso Petrucci y Bandinello Sauli habían concertado que el cirujano Giovanni Battista da Vercelli debía envenenar al pontífice mientras le trataba de su fístula, y tras su muerte tenían pensado hacer papa a Riario, que era consciente de toda la conjura, al igual que los cardenales Soderini y Castellesi.

Una comisión compuesta por los cardenales Accolti, Remolins y Farnese instruyó el proceso en el que los involucrados fueron hallados culpables de lesa majestad.

Sintiéndose enfermo, en el otoño de ese año pidió permiso para trasladarse a Nápoles, donde fue huésped del condestable Prospero Colonna.