En la época precolombina, la región estaba poblada por los indígenas Caribes, que habitaron gran parte de la costa atlántica colombiana.

[10]​ En 1538, la Corona autorizó el repartimiento general de indios entre los vecinos, y tasó los tributos.

El puerto fue cobrando importancia gracias a su bahía protegida por los militares españoles, la construcción de los fuertes y murallas y a su cercanía con la ciudad de Panamá otro puerto español importante.

[7]​ En los años siguientes Heredia fue encarcelado por crímenes contra el pueblo de los Sinú y, más tarde, condenado a muerte.

Contrariamente a lo que se cree, la Corona velaba ya por los derechos humanos según las "Leyes de Indias".

De nada le valdría, pues murió al hundirse su navío en medio del océano.

En 1810 las provincias que conformaban el Virreinato de Nueva Granada eran Veraguas, Panamá, Antioquia, Cartagena, Casanare, Mariquita, Pamplona, Citará, Popayán, Santafé, Tunja, Santa Marta, Riohacha, El Socorro y Neiva.

Mientras Veraguas, Panamá y Riohacha siguieron bajo dominio español, la junta de Santa Marta tenía mayoría realista.

En Popayán inicialmente eran favorables a España para imponerse luego la tendencia independentista triunfante en Cali.

Sin embargo el accionar no fue inmediato, ya que aguardaron la coyuntura para dar el golpe.

No obstante, el golpe definitivo con que los patriotas soñaban no era fácil, pues la ciudad era una formidable base y tenía una organización política, militar, religiosa y administrativa perfectamente jerarquizada.

José María García de Toledo y D. Miguel Díaz Granados.

Con la derrota de Napoléon en 1814 y el retorno al trono del rey Fernando VII, las autoridades españolas encabezadas por el mismo monarca decidieron enviar tropas a las Américas con el fin de reclamar de nuevo para España aquellos territorios que se habían proclamado independientes.

Esta situación se mantuvo por tres meses, con lo que dichos insurrectos sufrieron hambre, epidemias y mortandad.

Los desesperados rebeldes decidieron enfrentarse a los españoles hasta la muerte.

El poco conocimiento del territorio y su escasa exploración no permitieron establecer límites determinados entre una y otra gobernación, salvo el caso de variaciones geográficas naturales plenamente identificables como es el caso del río Magdalena que la separaba de la provincia de Santa Marta.