Tras la caída de los Santos Lugares (Palestina e Israel), el papado promovió las expediciones militares que fueron conocidas como cruzadas.

En la Primera Cruzada, el príncipe Bohemundo de Tarento realizó una victoriosa campaña militar para recuperar territorios que Bizancio había perdido frente al avance musulmán.

Sin embargo, una vez acabada su campaña con la toma de Antioquía, Bohemundo retuvo el territorio, creando este principado.

Ante las dificultades para sitiar Antioquía Bohemundo ve la oportunidad de tener acceso a un feudo.

Solo cuatro días después, un ejército musulmán, liderado por Kerbogha, Atabeg de Mosul, llegó para asediar a los propios Cruzados.

Alejo I Comneno, el emperador bizantino, iba en camino a ayudar a los cruzados; pero al oír rumores de que la ciudad había caído en manos de los musulmanes, Alejo se retiró.

Con la reliquia recién descubierta a la cabeza del ejército, Bohemundo marchó para enfrentarse a la fuerza musulmana, que fue derrotada milagrosamente, como según los cruzados, por un ejército de ángeles que había aparecido para ayudarlos en el campo de batalla.

Bohemundo ya era Príncipe (señor alodial) de Tarento en Italia, y deseaba continuar con tal independencia en su nuevo señorío; por lo tanto, no intentó recibir el título de Duque del Emperador Bizantino (en cuyo nombre había jurado luchar), ni ningún otro título con profundas obligaciones feudales.

Bohemundo fue liberado en 1103 y fue a Italia para reunir más tropas en 1104, tiempo durante el cual Tancredo permaneció como regente de Antioquía.

Bohemundo había prometido devolver cualquier tierra que fue confiscada a los musulmanes cuando los cruzados pasaron por Constantinopla en 1097.

Bohemundo II, quien se casó con la hija de Balduino, Alicia, gobernó por solo cuatro años, y el Principado fue heredado por su hija pequeña, Constanza; Balduino II actuó como regente nuevamente hasta su muerte en 1131, cuando Fulco de Jerusalén tomó el poder.

Luego siguió una campaña conjunta mientras Juan dirigía los ejércitos de Bizancio, Antioquía y Edesa contra la Siria musulmana.

Alepo demostró ser demasiado fuerte para atacar, pero las fortalezas de Balat, Biza'a, Athereb, Maarat al-Numan y Kafartab fueron tomadas por asalto.

Juan tenía planes para reconquistar Antioquía y convertirse en un señor efectivo de los estados cruzados restantes, pero murió en 1143.

En 1254, Bohemundo VI se casó con Sibila, una princesa armenia, que puso fin a la lucha por el poder entre los dos estados, aunque a estas alturas Armenia era la más poderosa de las dos y Antioquía era esencialmente un estado vasallo.