El ala nacionalista liderada por Bartolomé Mitre, pretendía reunificar a Buenos Aires con la confederación, pero imponiendo un nuevo orden político que le permitiera a Buenos Aires conservar su hegemonía, a diferencia del unitarismo que proponía Urquiza, quien tenía las ambiciones de establecer una capital federal en el territorio porteño.

Obligado adhirió al sector autonomista, aunque luego formó parte del grupo que pactó con Mitre.

Luego del fracaso de Valentín Alsina como gobernador provisional, Obligado pactó con la facción nacionalista de Mitre y gracias a su apoyo, logró en 1854 ser electo gobernador del Estado.

La constitución votada en Buenos Aires retenía para la provincia el ejercicio de la soberanía exterior e interior, en claro desafío a la Constitución Nacional de 1853; Obligado fue un claro continuador de esa política, obligando a quienes abogaban por un sistema federal (como Vicente Fidel López o Marcos Paz) al exilio.

Sin embargo, fue ministro del gobernador Bartolomé Mitre, y cuando este se alzó contra el gobierno nacional de Santiago Derqui volvió a tomar las armas en la batalla de Pavón.