En Paintsville (Kentucky) gira al nornoreste, atravesando los condados Johnson y Lawrence.
Desemboca en el río Tug Fork desde el suroeste en Louisa (Kentucky) en el límite estatal con Virginia Occidental para formar el Big Sandy.
A principios del siglo XX solo era navegable hasta Pikeville.
De acuerdo a Robert F. Collins, del Servicio Forestal de los Estados Unidos, el explorador Thomas Walker le dio el nombre de río Louisa al cercano río Kentucky, en homenaje a la princesa Luisa de Gran Bretaña, hermana del duque de Cumberland (Walker había bautizado al río Cumberland uno o dos meses antes).
[2] De acuerdo a George Rippey Stewart, los pioneros de la frontera «olvidaron» el origen del nombre y con el tiempo este se modificó a Levisa.