La única ciudad importante en su curso es la capital estatal, Frankfort (con solo 25 527 hab.

El río no es navegable más arriba de la presa Lock 4 en Frankfort (con 25 527 hab.

y Frankfort también obtienen el suministro de agua municipal del río y se estima que dependen del mismo más de 700.000 personas.

Fluye generalmente en dirección noroeste, en un curso muy sinuoso a través de las montañas, cruzando el bosque nacional Daniel Boone (8500 km²).

Pasa luego por Irvine y Boonesborough, para seguir a continuación al suroeste, pasando al sur de Lexington, y luego hacia el norte a través de Frankfort.

Luego continúa hasta su desembocadura en el río de Ohio en Carrollton.

Sus principales afluentes son el arroyo Rockhouse (que le aborda en Blackey, cerca de su fuente), el Carr Fork (a unos 13 km al sureste de Hazard), el arroyo Troublesome (en Haddix, al sureste de Jackson).

Se une al ramal del Norte para formar el Kentucky en Beattyville.