A la edad de 19 años, Del Castillo se hizo conocida por su papel protagónico en la telenovela Muchachitas para Televisa en 1991.
Del Castillo hizo su debut en Hollywood interpretando un papel protagónico en la película dramática de 2007 La misma Luna y luego apareció en papeles secundarios en las películas No Good Deed (2014), Los 33 (2015), El Chicano (2019) y Bad Boys for Life (2020).
Sus otros papeles protagónicos en la década de 1990 fueron en Azul (1996), la longeva Alguna vez tendremos alas (1997) y La mentira.
En 2003 hizo su debut en la televisión estadounidense interpretando un papel recurrente en la serie dramática de PBS American Family, protagonizada por Edward James Olmos y Sônia Braga.
En 2009 tuvo un papel recurrente en la comedia dramática oscura de Showtime Weeds interpretando a Pilar Zuazo, una mujer poderosa en la política mexicana.
En 2002 y 2003 realizó una gira internacional junto al actor argentino Saúl Lisazo con la obra Cartas de amor.
[3] En 2006, Del Castillo protagonizó la película Bordertown que se convirtió en su primer papel en Hollywood.
[4] También protagonizó varias películas independientes, como The Black Pimpernel (2007) y Julia junto a Tilda Swinton.
[9] También apareció en varios programas de televisión estadounidenses, incluidos CSI: Miami, Grimm y Dallas.
Pocos días después, el actor estadounidense Sean Penn publicó un polémico reportaje en la revista Rolling Stone, según el cual Penn y del Castillo se habrían reunido en privado con Guzmán Loera en octubre del año anterior.